Page 639 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

600 MÉDICAMENTS EN RELATION A VEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

Aucune déficience génétique de type 1 n'a été rapportée. L'isoenzyme de type 1
n'a pas été détectée chez le fœtus. L'expression de cette isoenzyme commence, à la
naissance, dans le foie et il y a deux vagues d'expression au niveau de la peau et du
cuir chevelu : la première commençant juste avant, ou à la naissance et se terminant
vers l'âge de 2 ou 3 ans et la seconde commençant à la puberté et se poursuivant
durant toute la vie.
L'isoenzyme de type 2 est la seule forme détectée dans la prostate normale et dans
les tissus prostatiques adénomateux ou néoplasiques. C'est la seule isoenzyme
retrouvée dans les organes mâles de reproduction (vésicules séminales et épididyme).
Puisque c'est la seule isoenzyme retrouvée au niveau de la peau des organes géni­
taux du fœtus, chez celui-ci son rôle principal serait la virilisation des organes géni­
taux externes.
Par contre, au moment de la puberté chez les enfants pseudo-hermaphrodites,
l'isoenzyme de type 1 permettrait la virilisation en catalysant la synthèse, au niveau du
foie et de la peau, de dihydrotestostérone qui agirait de façon endocrine.
Compte tenu des différentes activités de la dihydrotestostérone, des substances
inhibitrices des isoenzymes de la 5a-réductase présenteraient, théoriquement, un
intérêt dans les traitements de dysfonctionnements tels l'hirsutisme, l'acné, la sébor­
rhée, l'alopécie androgénique, la puberté précoce et dans ceux d'affections tels : l'hy­
perplasie prostatique bénigne et le cancer de la prostate.
C'est dans ces derniers domaines que les recherches semblent les plus dévelop­
pées. Au niveau de la prostate, les androgènes stimulent la prolifération et la sécrétion
cellulaire et exercent une action inhibitrice sur la mort des cellules. La DHT aurait un
rôle prépondérant compte tenu de sa localisation nucléaire, de sa concentration intra­
cellulaire, environ dix fois plus élevée que celle de la testostérone, et de sa plus haute
affinité pour le récepteur des androgènes, ceci étant très vraisemblablement en rela­
tion avec la plus grande vitesse de dissociation du complexe testostérone-récepteur.
Chez l'homme, les testicules et les surrénales sont à l'origine des taux d'andro­
gènes circulants ; la testostérone et la dihydrotestostérone sont sécrétées (principale­
ment pour la DHT) par le testicule, l'androst-4-ène-3,17-dione, la DHEA et son sulfo-
conjugué, par les surrénales.
La formation des androgènes par le testicule peut être supprimée par l'orchidecto­
mie et la castration médicale au moyen d'agonistes de la LH RH ou inhibée par des
progestatifs anti-androgènes et par les estrogènes qui diminuent la formation ou la
libération des gonadotrophines et freineraient l'activité de la 5a-réductase.
Cependant, ces thérapeutiques ont des inconvénients :
- la castration est mal supportée,
- les agonistes de la LH RH présentent des effets indésirables dont des bouffées de
chaleur, une perte de libido, des accès d'hypertension...,
- les estrogènes augmentent les risques thrombo-emboliques, d'infarctus et entraî­
nent de la gynécomastie, une perte de libido,
- les anti-androgènes sont responsables de nausées, de vomissements...
Dans ces conditions, le développement de médicaments inhibiteurs de la 5a-
réductase semblait intéressant.
La 5a-réductase prostatique est une enzyme (E) associée à la membrane nucléaire
et dépendante du NADPH. L'enzyme (E) et la NADPH formeraient un complexe binaire
qui lie la testostérone ; celle-ci est réduite régio et stéréochimiquement en 5a par un
ion hydrure provenant du NADPH. (L'énolate potentiel intermédiaire pourrait être sta­