Page 652 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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16 VITAMINES D ET DÉRIVÉS

3. MODE D'OBTENTION

Plusieurs procédés ont été décrits. Certains font appel à l'irradiation d'une provita­
mine D, reprenant ainsi le principe proposé par Winoaus en 1930. Cette provitamine
peut être naturelle, comme l'ergostérol, ou être obtenue par hémisynthèse à partir
d'un stérol naturel (cas du 7-déshydrocholestérol).
D’autres méthodes utilisent des stéroïdes naturels ou de synthèse, apportant l'en­
semble des quatre cycles du système cyclopentanoperhydrophénanthrénique à partir
duquel sont réalisées des modifications chimiques afin, non seulement de créer le
système diénique en 5,7 et la chaîne en 17, mais aussi d’introduire les groupements
hydroxyle en diverses positions de façon simultanée ou indépendante (3B, 1a, 25).
Enfin, des synthèses totales ont été proposées. Toutefois, elles utilisent le plus sou­
vent un synthon apportant l'ensemble des cycles C et D, le méthyle 18 et un site réac­
tionnel en 17 susceptible de permettre l'édification de la chaîne telle qu'elle existe
dans les produits naturels ou leurs métabolites hydroxylés à ce niveau. L'autre syn­
thon est le plus souvent constitué par un réactif simple (cyclohexanone, anisaldéhyde,
phosphines cyclohexaniques...). Certaines de ces synthèses permettent de s'affran­
chir de l'irradiation terminale utilisée pour les stérols dont l'un des inconvénients est
de conduire à des sous-produits qu'il faut éliminer.

3.1. CONVERSION D'UN STÉROÏDE EN VITAMINE D

3.1.1- Principe général
Le procédé initial, décrit par Winoaus, est un procédé biomimétique qui consiste en
l'irradiation photochimique à 300 nm d'une provitamine, accompagnée ou suivie d'un
chauffage. Il se forme plusieurs composés qui possèdent, soit une structure sécosté-
roïde avec un système triénique conjugué, soit l'ensemble cyclopentanoperhydrophé-
nanthrénique avec le système diénique 5,7 conservé. Ces différents stérols, le plus
souvent en équilibre, résultent d'ouverture conrotatoire sous l'impact photochimique
ou disrotatoire par effet thermique, le composé "fondamental", véritable "plaque tour­
nante", étant la prévitamine (précalciférol). En effet, l'ouverture du cycle B de la provi­
tamine est une réaction électrocyclique qui obéit aux règles de Woodward-Hoffmann.
Il est possible de schématiser ces réactions en prenant comme modèle les transfor­
mations réciproques "hexatriène ?=Jcyclohexadiène".
La rupture et la formation de la liaison a conduit à une stéréochimie qui dépend de
la symétrie des orbitales moléculaires concernées. Si la réaction est photochimique, le
mécanisme est conrotatoire et c'est la symétrie de la LUMO (orbitale moléculaire
basse vacante) qui est déterminante et qui conduit à la formation des diastéréoiso-
mères I et II. Au contraire, si la réaction est thermique, le mécanisme est disrotatoire
et c'est alors la symétrie de la HOMO (orbitale moléculaire haute occupée) qui l'em­
porte : les deux diastéréoisomères III et IV sont obtenus.
Dans un système polyclique, tel que celui de la provitamine où les doubles liaisons
terminales du système hexatriénique participent toutes deux à un cycle à 6, seule
l'ouverture photochimique conrotatoire est possible puisque une ouverture thermique
disrotatoire aboutirait à la formation d'une double liaison trans dans un hexacycle, ce
qui est impossible. Par contre, la prévitamine ainsi constituée, peut, par thermolyse.
conduire au produit de cyclisation disrotatoire.