Page 657 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

618 MÉDICAMENTS EN RELA TION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

Quoi qu'il en soit, les rendements n’excèdent pas en général 50 % en prévitamine
et finalement 30 % en vitamine par le procédé combinant l'irradiation suivie du chauf­
fage.
Toutefois, ce procédé est utilisé pour préparer certains métabolites hydroxylés en
partant des provitamines correspondantes, elles-même hydroxylées, obtenues notam­
ment par hémisynthèse à partir de différents stérols : cholestérol, ergostérol, stigmas-
térol, fucostérol, de 17-cétostéroïdes ou de la prégnénolone (v/cfe infra).
Afin d'améliorer les rendements, un procédé avec double irradiation laser a été pro­
posé par Malesta et al.

3.2. SYNTHÈSE TOTALE
Dès 1958, des méthodes de préparation faisant appel à la synthèse totale et quelque­
fois à l'hémisynthèse ont été décrites, notamment par Inhoffen, Lythgoe et Harrison.
Elles utilisent un aldéhyde 10, comportant les cycles C et D en fusion trans, le futur
méthyle 18 et la chaîne du cholestérol. Cet aldéhyde est condensé avec la 4-hydroxy-
cyclohexanone 11, selon une réaction d'aldolisation-crotonisation, pour donner la
cétone 12 (mélange des stéroisomères 3a- et 38-OH). L’isomère 3B-OH est traité par
le méthylènetriphénylphosphorane selon une réaction de Wittig et livre la (5E,7Z)-s-
trans-vitamine D3 ou trans-vitamine D3 13, isomérisée en vitamine D3 par irradiation. Il
est possible d'inverser l'ordre des réactions : irradiation de la cétone 12 (isomère 38-
OH) qui sïsomérise en 14, soumis ensuite à la réaction de Wittig.
D'autres méthodes ont été proposées. Ainsi, Kametani et al. utilisent la réaction de
Homer à partir d'un oxyde de phosphine 15 et de la cétone de Winoaus et Grundmann
16. Cette cétone possède les cycles C et D, le méthyle 18 et la chaîne souhaitée en
17.
Pour préparer l’oxyde de phosphine 15, la séquence réactionnelle est la suivante :
le p-anisaldéhyde 17, condensé avec l'acide cyanacétique, selon une réaction de
Knoevenagel, suivie d'une réduction, conduit à l'acide 18 qui est bramé, puis décar-
boxylé en 19. Le nitrile ainsi obtenu est converti en benzocyclobutène 21 via un inter­
médiaire benzyne 20.
La saponification de 21 au moyen de l'hydroxyde de potassium en milieu éthano-
lique, suivie d'une réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium, donne l'alcool 22.
Une réduction de Birch, suivie d'une hydrolyse et de l'acétalisation de la cétone for-