Page 107 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

4. MOUTARDES À L'AZOTE 63

En milieu aqueux, l'une ou l'autre des chaines 2-chloroéthyle peut donner lieu à une
cyclisation intramoléculaire (SN ) conduisant à un chlorure d'aziridinium, qui est l'espèce
1
électrophile (figure 4).
Après avoir formé une liaison covalente avec un groupe nucléophile, la deuxième
chaîne chloroéthyle peut à son tour donner lieu au même type d'activation et former une
liaison covalente avec un autre site nucléophile.

(SNI)
-
- R- N / c, cH; c -
CHg CHo Nu
Nu
Nu'
(u,
Figure 4 : Alkylation de sites nucléophiles par les moutardes à l'azote
Pour les moutardes azotées aliphatiques, la conversion en ion aziridinium est rapide.
La cinétique n'est donc limitée que par la vitesse d'alkylation (d'ordre 2) du site nucléo-
phile.
Pour les moutardes azotées aromatiques, dont l'azote est moins nucléophile, la
vitesse d'alkylation est indépendante de la concentration en nucléophile et le mécanisme
s'apparente à une substitution nucléophile de type~,. la formation de l'ion aziridinium
étant dans ce cas l'étape limitante Les moutardes aromatiques sont donc plus stables
que les composés aliphatiques, ce que reflètent les différences observées au niveau de
leurs effets biologiques et de leurs formes d'administration. Ainsi la chlorméthine ne peut
être utilisée que par voie intraveineuse ou topique, alors que le chlorambucil peut être
utilisé par voie orale.

4. CONTROLE
À titre d'exemple, est envisagé le contrôle du chlorambucil, seule moutarde azotée
décrite dans la Pharmacopée européenne 3° édition.
Le chlorambucil se présente sous forme de poudre cristalline blanche, pratiquement
insoluble dans l'eau, facilement soluble dans l'acétone et l'alcool.

4.1. IDENTIFICATION
Elle repose sur les essais suivants :
- Détermination du point de fusion (64 à 67 °C) ;
- Comparaison du spectre IR avec le spectre du chlorambucil (SCR) ;
Réactions de caractérisation : action du tétraiodomercurate de potassium (précipité
brun pâle) ; action du permanganate de potassium (disparition de la coloration vio-
lette);
- Mise en évidence du chlore : après chauffage au bain-marie d'une solution de chlo-
rambucil en présence de nitrate d'argent en milieu nitrique, apparition d'une opales-
cence.