Page 109 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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Une autre voie de métabolisme du chlorambucil, la N-déchloroéthylation, semble être
un facteur important dans la neurotoxicité de ce produit.
Le chlorambucil et son métabolite principal sont dégradés en dérivés mono et dihy-
droxylés, qui sont éliminés par voie urinaire. Moins de 1 % de chlorambucil inchangé ou
de moutarde phénylacétique sont éliminés dans les urines.
Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du chlorambucil sont rassemblées
dans le tableau 5.

5.3. MELPHALAN
Administré par voie orale, le melphalan est absorbé de manière incomplète et très varia-
ble selon les individus (30 à 70 %). Sa demi-vie plasmatique est comprise entre 50 et
90min.
La fixation aux protéines plasmatiques varie de 30 à 60 %. Il se distribue dans la
plupart des tissus de l'organisme, mais sa diffusion dans le liquide céphalorachidien est
très faible.
Le melphalan est fortement métabolisé, probablement par voie non enzymatique.
Ainsi des produits d'hydrolyse tels que les dérivés monohydroxylé et dihydroxylé ont été
détectés dans le plasma.
Le melphalan est éliminé principalement parvoie rénale, dans les 24 premières heures,
sous forme inchangée (13 %) et sous forme de métabolites.
Après administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques de melphalan
évoluent de manière bi-exponentielle ; les demi-vies d'élimination initiale et terminale
sont respectivement de l'ordre de 8 et de 90 min.
Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du melphalan administré par voie
orale figurent dans le tableau 5.
Tableau 5 : Valeurs des paramètres pharmacocinétiques du chlorambucil
et du melphalan administrés par voie orale
chlorambucll melphalan
Absorption (%) 100 30-70
C max (mg/L) 0,6-4 0,3-0,4
T max (h) 0,5-1,5 0,75-3
VD (L/kg) 0,14-0,24 0,6
Liaison aux protéines > 95 30-60
plasmatiques (%)
+v (h) 1-1,5 1-1,5

5.4. ESTRAMUSTINE
L'estramustine, utilisée par voie orale sous forme d'ester phosphorique disodique, pré-
sente un taux d'absorption digestive de l'ordre de 70 %. Elle subit un effet de premier
passage hépatique important, probablement dû à la présence de phosphatases dans le
foie. L'estramustine libre est ensuite oxydée en position 17 pour donner l'estramustine,
principal métabolite chez l'Homme. La fonction carbamate de ces deux composés peut
être également hydrolysée en libérant respectivement de l'estradiol et de l'estrone.