Page 171 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 8

MITOMYCINE C

COORDONNATEUR: S. GIORGI-RENAULT

Les mitomycines sont une famille d'antibiotiques à activité antitumorale extraits du milieu
de fermentation de Streptomyces caespitosus. Les mitomycines A et B ont été
découvertes en 1956, la mitomycine C (MMC, MTC, MTM) en 1958. Ultérieurement, les
chercheurs des laboratoires Lederle isolèrent du milieu de culture de Streptomyces ver-
ticillatus la mitomycine Cet son dérivé N-méthylé appelé porfiromycine ainsi qu'un dérivé
de structure voisine mais inactif, la mitiromycine. Depuis, plusieurs dérivés sécrétés par
d'autres souches de Streptomyces ont été identifiés.
Parmi les mitomycines actives, la mitomycine C est celle qui a le meilleur index
thérapeutique ; elle est utilisée depuis 1974 en tant qu'antitumoral, sa DCI est mitomycine.

1. STRUCTURE
1.1. FORMULES, STÉRÉOCHIMIE
Le squelette fondamental des mitomycine A 1, mitomycine C 2 et de la porfiromycine 3
est celui du mitosane dont la numérotation usuelle est indiquée sur la figure 1.Le mito-
sane est un tétracycle composé d'un noyau indolinedione A et B condensé à un cycle
tétrahydropyrrole C, lui-même accolé à un cycle aziridine ; il comporte en position 6 un
groupement méthyle et en position 9-B un groupement aminocarbonyloxyméthyle. Les
mitomycine A1 et mitomycine C2sont substituées en position 9aa par un méthoxy ;
elles différent par la nature du substituant en position 7 qui est respectivement un grou-
pement méthoxy et amino. La porfiromycine 3 est la N'-méthylmitomycine G. La mito-
mycine B 4 dérive de l'épimère en position 9 du mitosane.
La structure des mitomycines a été déterminée par diffraction de rayons X. La pre-
mière interprétation erronée de 1962 a été corrigée en 1983 par SHRArATA qui a cristallisé
la 1a-(p-bromobenzoyl)mitomycine C afin de faire l'étude sur un dérivé possédant un
atome lourd. La configuration absolue des carbones chiraux est la suivante : C'(S), C(S),
C?(S), CP(R). Elle est identique pour la mitomycine A et la porfiromycine. Le C? de la
mitomycine B est de configuration absolue R.
Ainsi que le montre la vue stéréoscopique (cf. figure 2) le noyau des mitomycines
présente une conformation générale coudée avec les cycles D et C repliés sur les cycles
A et B en structure de type « livre ouvert ». Les atomes c?a,C', C? et C? sont coplanaires.