Page 166 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

122 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

6. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES

A l'heure actuelle, les données pharmacocinétiques concernant le tréosulfan sont encore
limitées contrairement à celles du busulfan (tableau 2).
6.1. ABSORPTION
Le busulfan est rapidement résorbé. Des concentrations sanguines mesurables apparaissent
entre 0,5 h à 2 h après l'administration orale. La biodisponibilité présente de grandes varia-
bilités inter et intra-individuelles posant de sérieux problèmes lors de l'établissement du pro-
tocole thérapeutique et justifiant l'arrivée sur le marché d'une solution pourusage parentéral.
L'absorption orale du tréosulfan est bonne et la biodisponibilité s'approche des résul-
tats obtenus par administration parentérale.
6.2. DISTRIBUTION
La distribution du busulfan est rapide et importante compte tenu de sa faible fixation aux
protéines plasmatiques.
La lipophilie du busulfan autorise une diffusion rapide dans le foie, les poumons ainsi
que le passage de la barrière hématoencéphalique. Cette répartition explique les effets
secondaires observés. En effet, 20 % de la dose totale administrée sont retrouvés dans
le liquide céphalorachidien. Comme pour la majorité des agents alkylants, le t 112 plas-
matique est relativement court.
Le tréosulfan possède également un t 112 plasmatique court.
6.3. MÉTABOLISME
Le busulfan subit un métabolisme important par le glutathion en présence de glutathion
S-transférases. Douze métabolites ont été isolés, résultant de la formation d'un ion sulfo-
nium 15, très réactif. Les plus importants sont le tétrahydrothiophène-1-oxyde (13 %) 17,
le sulfolane (20 %) 18 et le 3-hydroxysulfolane (39 %) 19. Ces produits proviennent d'oxy-
dations successives du tétrahydrothiophène 16, métabolite issu directement de l'ion sul-
fonium du gluthation ou via la voie des acides mercapturiques. Cette dernière voie conduit
également à l'obtention de l'ion sulfonium de la N-acéty-L-cystéine 20 (schéma 8).
CH,SO,OH
t 12
glutathion
busulfan

,- 0 -cscoo

! oo NHCOCH,
0 17 18 20