Page 174 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

130 MEDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

le NH, et le carbone 3 de la D-glucosamine permet la création du cycle aziridine avec
une configuration S,S. Ces résultats qui étaient en contradiction avec la stéréochimie
proposée dans un premier temps pour la mitomycine C ont été à l'origine de la révision
de l'interprétation du spectre de diffraction de rayons X.
Le CO du groupement carbamate provient de la L-citrulline, le méthyle du groupement
méthoxy en 9a de la L-méthionine, de même que celui du méthoxy en 7 de la mitomycine
A1 et du groupement N-méthyle de la mitomycine B 4 ou de la porfiromycine 3.
La partie quinonique semblerait avoir pour origine le glucose via l'acide pyruvique.
2.2. SYNTHÈSE
La première synthèse des mitomycines sous forme de racémiques, décrite en 1979 par
KisH, nécessite 47 étapes à partir du 2,6-diméthoxytoluène. Une revue a été consacrée
aux synthèses des mitomycines et de molécules apparentées qui restent à l'état d'exer-
cices académiques (DANISHEFSKY, 1995).
3. CARACTÈRES PHYSICOCHIMIQUES

3.1. CARACTÈRES
Aspect : poudre cristalline bleu-violet inodore.
Point de fusion : supérieur à 360 °C.
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Pouvoir rotatoire : [a]6 + 232° (c=0,1% dans le méthanol).
3.2. SOLUBILITÉS, COEFFICIENT DE PARTAGE
La mitomycine C est soluble dans l'eau, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le chloroforme et
le méthanol. Elle est peu soluble dans l'éther et pratiquement insoluble dans les hydro-
carbures.
Son coefficient de partage est : log P mesuré (octanol : eau) = - 0,40.
Le mélange chloroforme: isopropanol (1: 1) est utilisé pour extraire la mitomycine C
des milieux biologiques.

3.3. CONSTANTES DE DISSOCIATION
En raison de l'instabilité de la mitomycine C en milieu acide, la détermination des pKa
par neutralisation des fonctions basiques n'est pas possible ; elle a été réalisée par
mesure de la constante d'hydrolyse (vide infra) à différents pH.
Après bien des controverses, en 1995 BORUAH a attribué un pKa de 2,7 à l'azote indo-
linique, un pKa de- 1,2 (dans l'eau à 30 "C) au NH, en position 7 et un pKa de 7,6 (dans
l'eau à 30 °C) à l'aziridine. Le deux premières valeurs correspondent à celles données
classiquement pour des aminoquinones.
Il a pu également démontrer l'existence d'un site acide (pKa = 12,4 dans l'eau à 20 °C)
correspondant à la tautomérie cétoénolique entre un des hydrogènes du NH, et le car-
bonyle en position 5 (cf. figure 4).
Les constantes d'ionisation de la leucomitomycine C 14, hydroquinol obtenu par
réduction de la mitomycine C (cf. schéma 2), ont également été déterminées dans l'eau
à 30°C: pKa = 1,4 pour le groupement NH,; pKa = 5,1 à 6,1 pour l'azote indolinique ;