Page 179 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

8. MITOMYCINE C 135

3.5.3. Oxydoréduction
La fonction quinone de la mitomycine C joue un rôle très important d'un point de vue
biologique (vide infra). Elle peut être réduite en radical semi-quinone 13 (MM") et (ou)
en hydroquinol 14 (leucomitomycine C) (cf. schéma 2). La détermination des potentiels
d'oxydoréduction est rendue difficile par l'instabilité de l'hydroquinol en solution aqueuse
et par la capacité des produits de dégradation à être réduits. En solution aqueuse (pH
= 7 ; 37,5 °C), celui de la réduction bi-électronique de la mitomycine C 2 en leucomito-
mycine C 14est de- 126 mV par rapport à l'électrode normale à hydrogène tandis que
celui du 213, 7-diamino-1-hydroxymitosène 11a obtenu par hydrolyse (cf. schéma 1) est
de - 226 mV.
0 o·
al_y9co. ak_yeo
OMe OMe
we>, l.:NH ' Mue I ~e w7 _NH
0 0
2 13 MMC ·-
OH
avk_y9
1 e _..OMe
2H +
Me 'N 1;NH
OH
14
Schéma 2 : Réduction de la mitomycine C

Comme la plupart des quinones dont le potentiel d'oxydoréduction est bas, la mito-
mycine C, lorsqu'elle est réduite en milieu aérobie, engendre des radicaux libres hydroxy
(HO). Un des mécanismes proposés est décrit dans la figure 7.
20, +2H- O,'+MMC (équation 1)
MMC + e
➔
MMC"
(équation 2)
➔
MMC" +0,
(équation 3)
H,O, + O,
o, +H,o, ➔ HO• + Ho- + O., (équation 4)
Figure 7 : Formation de radicaux libres oxygénés par réduction de la mitomycine C
en aérobie
La semi-quinone (MMC"), obtenue par réduction monoélectronique (équation 1),
oxyde l'oxygène de l'air en anion radical superoxyde (0,") (équation 2) qui donne nais-
sance à H,O, (équation 3). Le radical HO provient de la réaction d'oxydoréduction
d'HAER-Weiss entre H,O, et 0," (équation 4). Cette dernière réaction est catalysée par
les Ions métalliques bivalents comme le fer (Il).
Ce mécanisme peut être prouvé par l'utilisation d'un marqueur de spin qui réagit avec
le radical hydroxy, de superoxyde dismutase qui détruit l'anion radical superoxyde et de
catalase qui décompose l'eau oxygénée formée. De plus, la réaction est inhibée parajout
dans le milieu d'EDTA qui chélate les traces de métaux.