Page 181 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

8. MITOMYCINE C 137

Après administration IV, la concentration suit une cinétique biphasique compatible
avec un modèle à deux compartiments, avec des temps de demi-vie a = 8 min et
13 = 48 min pour des doses allant jusqu'à 60 mg/m?.Les demi-vies de distribution sont
de 3 à 13 min (volume de distribution: 25 Lm?) et d'élimination de 30 et 70 min. La
distribution tissulaire est importante à l'exception du SNC. Les plus fortes concentra-
tions sont retrouvées dans les muscles, les yeux, les poumons, l'intestin et l'estomac.
En revanche, la mitomycine C n'a pas été détectée dans le foie, les reins, la rate, le
cerveau et le cœur. L'essentiel de la métabolisation se fait dans le foie. La diminution
de sa concentration sanguine doit être attribuée à sa transformation intense dans
l'organisme.
La mitomycine C est activée (cf. 6.) en 15 à 30 min parles tissus sains, plus rapidement
dans les tissus tumoraux.
Elle est éliminée essentiellement par voie urinaire (7 à 20 %) sous forme inchangée et
à moindre degré par la bile (1 %). Le maximum d'élimination urinaire est atteint dans les
deux heures qui suivent l'injection.
Après administration par voie endovésicale, l'absorption est très faible.

6. MÉCANISME D'ACTION
La mitomycine C est le prototype des alkylants après bioréduction c'est-à-dire qu'elle
est inactive par elle-même et n'alkyle I'ADN qu'après avoir été activée in vivo par réduc-
tion enzymatique. Elle se comporte alors comme un alkylant mono- et bifonctlonnel
capable de créer, entre autres, des pontages interbrins. Son activité cytotoxique est
essentiellement due à ses propriétés de bisalkylation interbrin. Les deux sites électro-
philes sont le C' du cycle aziridine et le C', Contrairement à la plupart des autres alky-
lants, le principal centre nucléophile de l'ADN sur lequel elle réagit n'est pas l'azote en
7 de la guanine mais le NH, en position 2.
De très nombreux travaux ont été consacrés à l'étude du mécanisme d'action de
la mitomycine C. Le schéma initial proposé par lvER et S2YB8AL.SKI en 1963 a été con-
firmé et développé par un travail très complet de l'équipe de TOMsz qui a étudié la
réactivité de la mitomyclne C vis-à-vis des nucléophiles en présence de différents
réducteurs chimiques ou enzymatiques. L'utilisation successive de nucléophiles sim-
ples, de nucléosides puis de petits oligonucléotides et enfin d'ADN a permis de carac-
tériser les adduits obtenus. Le mécanisme d'alkylation de l'ADN par la mitomycine C
après réduction proposé par ces auteurs est celui qui est le plus généralement admis.
L'activation de la mitomycine C en milieu acide (pH< 5) a également été décrite mais
aucune preuve de l'existence de ce mécanisme in vivo n'ayant été apportée, il ne sera
pas développé.
Selon le réactif chimique ou l'enzyme utilisé, la mitomycine C peut être réduite en
hydroquinol 14 (leucomitomycine C) en une seule étape (réduction bi-électronique) ou
en deux étapes (cf. 3.5.3.). Pour les études in vitro, il est indispensable d'avoir d'emblée
la réduction bi-électronique car la semi-quinone intermédiaire se réoxyde plus vite qu'elle
ne se dismute.
Le leucoazirinomitosène 15 (cf. schéma 3) est très rapidement formé par protonation
du méthoxy, élimination de méthanol suivie d'une déprotonation en 9. Il donne naissance
à des adduits monofonctionnels (monoalkylation) ou bifonctionnels (bisalkylation inter ou
lntrabrin).