Page 286 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

242 MEDICAMENT INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DEL'ADN

Un ligand sera difficilement déplacé par un autre situé à sa droite dans cette série :
ceci explique que, dans lescomplexes de platine antitumoraux, l'un des meilleurs ligands
est le chloro, car il peut être facilement déplacé par des groupements d'une grande
importance biologique, tels que RS, R,S, et R-NH,.
3.6.3. Influence de la nucléophilie du groupe entrant
Il existe un parallélisme entre la facilité des réactions de substitution dans les complexes
du Pt! et la nucléophilie de l'espèce réactive. En utilisant comme référence le complexe
PtCl (PYh, il a été possible de calculer des constantes (n,) pour de nombreux nucléo-
2
philes, permettant ainsi d'évaluer leur réactivité (cf. tableau 7).
Tableau 7 : Constantes de nucléophilie (T]p ) vis-à-vis du complexe PtCli(py) 2
1
(d'après ROUNDl·IILL, 1987)
cr 3,04 SCN- 5,65
NO, 3,22 CN- 7,00
Br 4,18 Ph-S° 7,17
I 5,42 s,0# 7,34

L'ion thiosulfate figure parmi les nucléophiles les plus puissants à l'égard des com-
plexes du platine : il est capable de déplacer tous les autres ligands soufrés. Cette pro-
priété a été mise à profit en clinique pour combattre la néphrotoxicité du cisplatine,
attribuée à une accumulation du métal au niveau rénal par liaison avec des groupements
thiols intracellulaires.
3.6.4. Influence de l'encombrement stérique
Ce facteur intervient surtout en modifiant la rapidité des échanges ligand-métal. Les
aspects cinétiques ont été particulièrement étudiés lors des phénomènes d'hydratation
des complexes du platine (cf. figure 13).

.eO

Figure 13 : Formation des aquo-complexes de platine
Le cisplatine, non encombré stériquement, peut échanger facilement ses ligands
chloro contre des molécules d'eau (cf. 6.1.1.). En revanche, en milieu aqueux dépourvu
de tout nucléophile étranger, l'inertie du carboplatine est remarquable, puisqu'aucun
échange n'est décelable, même après plusieurs mois à 25 °C. Cette très grande stabilité
du carboplatine vis-à-vis de l'hydrolyse, déjà mentionnée dans le paragraphe 3.4.2.2.,
peut d'autre part, s'expliquer par des considérations d'ordre stérique. En effet, l'analyse
radiocristallographique a mis en évidence un repliement de la molécule au niveau d'un
axe passant par les deux groupements carbonylés (cf. figure 14). Le motif cyclobutane
occuperait ainsi une zone très proche des sites de coordination axiaux, et par son carac-
tère hydrophobe, ce groupement limiterait l'accessibilité des molécules d'eau à la sphère
de coordination du métal.