Page 360 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

316 MEDICAMENTSINDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURES DE L'ADN

Le pH d'une solution aqueuse à 0,1% est de 2,5 à 3,5. Les pKa sont de 7 (phénol) et
10,5 (groupe diméthylamino).
En solution, le chlorhydrate de topotécan est stable jusqu'à pH 4 ; pour des valeurs
de pH plus élevées, la fonction lactonique s'ouvre (à pH physiologique, il existe 10 % de
forme ouverte après 30 minutes et 67 % après 60 minutes ; à pH 9, la forme acide existe
à 95 %).
Le chlorhydrate de topotécan est stable pendant 2 ans à une température ne dépassant
pas 30 •c.
3.3.2. Identification
Le chlorhydrate de topotécan est identifié :
- par son point de fusion : F •c = 213-218 ;
- par comparaison de son spectre IR, en pastille de KBr, avec celui d'une substance de
référence;
- par son pouvoir rotatoire : [a]? = + 95,3 (solution aqueuse à 1 %);
- par spectrophotométrie UV.
3.3.3. Dosage
Le dosage du topotécan et des impuretés apparentées est réalisable par CLHP en phase
inverse.
3.4. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
Après administration d'une perfusion intraveineuse, la demi-vie plasmatique est de 2 à
3 heures. Le volume de distribution est important (132 litres). Le topotécan se fixe faible-
ment (35 %) aux protéines plasmatiques (HERBEN, 1996 ; EMEA, 1996).
Lors de l'administration dans une solution de glucose isotonique, la forme pentacy-
clique du topotécan prédomine (90 % de forme lactonique). L'élimination est urinaire, en
majorité sous forme inchangée jusqu'à 60 % de la dose administrée).
Des études chez le rat et le chien ont montré une faible transformation en N-desmé-
thyltopotécan ; chez ces espèces, respectivement 4%et 17 % d'une dose sont excrétés
sous forme N-déméthylée ou sous forme acide.

3.5. PROPRIÉTÉS ANTITUMORALES
Le topotécan agit en inhibant la topo-isomérase I, comme l'irinotécan (cf. 1.3.). Une con-
centration de 3,2 M de topotécan produit in vitro une altération de 50 % lors de la
séparation/réplication de l'ADN en présence de topo-isomérase 1 (phase S).
L'activité inhibitrice in vitro (Cl ) du topotécan vis-à-vis de cellules leucémiques
L1210 en culture est de 56 nM (KlNGSBURY, 1991).
De nombreuses études de phase Il et III M/1DL, 1998 ; EMEA, 1996 ; JALON-ABRAHAM,
1997 ; KUDELKA, 1996; CREEMERS, 1996 ; DUNTON, 1997), menées chez des patientes
atteintes de cancer de l'ovaire et traitées antérieurement par un autre antitumoral (cis-
platine, paclitaxel), mettent en évidence un taux de réponse moyen de 14-20 % au trai-
tement de deuxième intention avec le topotécan.
Le meilleur taux de réponse est obtenu lorsque les patientes sont sensibles aux trai-
tements initiaux par les complexes de platine. La survie globale médiane a été de 46 à
62 semaines.