Page 364 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

320 MEDICAMENTINDUISANT OUSTABILISANTDES COUPURES DEL'ADN

donne un dérivé méthylénique 29 qui est oxydé en diol 30 par le tétroxyde d'osmium.
C'est à ce niveau de la synthèse qu'est réalisée une résolution optique de 30 (RS) en 31
(S) à l'aide de Pseudomonas cepaica. L'énantiomère (S) 31 est oxydé de façon ménagée
par de l'hypochlorite de sodium en dérivé 2(SJ-hydroxybutyraldéhyde 32.
La débenzylation de 32 par hydrogénolyse conduit à une pyranopyridine 33 qui est
d'abord transformée en lactol 34 paroxydation ménagée avec de l'hypochlorite de sodium,
en solution dans du chlorure de méthylène, puis en pyranopyridone35 par action du chlo-
rure de triméthylsilyle. Le bicycle 35 subit une cyclisation supplémentaire par réaction avec
l'acrylate de tert-butyle, en présence de carbonate de césium, en solution dans le dimé-
thylsulfoxyde et conduit à 36, de structure pyranoindolizine. La cétolactone 23 résulte de
la décarboxylation de 36 par action d'acide trifluoracétique, en solution toluénique.
Cette synthèse stéréosélective de 23 ne paraît pas cependant transposable au plan
industriel en raison de son coût élevé.

OCH3
---- Cl--{, ,}-CH 0H
2
1

cH,

OCH,
Cl--{, ,}-CH20CH2CsHs
1

CH,
CO, DPPP,
O
C
Pd(OAc) ~-q:H3
DMF, propanol
C3H70-C ~ Il :H20CH2C6H5

28
CH 3
C
~-q:H3
O
ceHgPcHa. Br
DMF, bis(triméthylsilyl)amide Cc,H,o-c /} ·CH.OCH,CeH

CH 2
29
CH,