Page 799 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 39

AGENTS RADIO ET
CHIMIOSENSIBILISANTS

COORDONNATEUR : J. HUET

Depuis près d'un demi-siècle, il est bien connu que les tumeurs solides (au moins 90 %
d'entre elles) sont en situation d'hypoxie (un des éléments favorables à la dissémination
tumorale) ce qui les rend moins sensibles aux radiations ionisantes (cf. chapitre 1). Cette
différence par rapport aux cellules normales est mise à profit, d'une part en tentant de
pallier sélectivement cette résistance qui s'étend aussi à la plupart des chimiothérapies
à l'aide d'agents antitumoraux actifs après bioréduction, « hypoxic cytotoxins » et,
d'autre part, en utilisant cet environnement particulier pour concevoir des prodrogues
bioréductibles en composés actifs : mise en œuvre de la technique dite Gene Directed
Enzyme Prodrug Therapy (GDEPT) ou Tumor Amplified Protein Expression Therapy
(TAPET).
Un premier groupe d'enzymes conduit à des réductions àun électron : NADPH :cyto-
chrome c (P450) réductase (P 450R) qui est une enzyme chimioprotectrice souvent
surexprimée dans les mécanismes de détoxification, cytochrome b5 réductase, xanthine
oxydase/xanthine déshydrogénase, nitroréductases ...
Pour les réductions biélectroniques, il s'agit surtout de la DT diaphorase (DTD, NQ01,
NADP (H) (quinone acceptor) oxydo réductase, EC 1.6.99.2.), dont l'expression est sou-
vent notablement augmentée au niveau tumoral.

1. QUINONES
Une quinone a peut être réduite pardeux mécanismes successifs à un électron (P 450R)
conduisant à la semiquinone sa puis au diphénol QH2. II faut noter que ce mécanisme
est prépondérant dans les tumeurs solides en hypoxie et que le premier stade de a à
sa fournit par réoxydation de cette dernière l'anion superoxyde toxique. L'autre mode
à deux électrons peut aussi exister surtout en aérobie. Les deux composés sa• et aH2
peuvent être doués d'activité cytotoxique en provoquant l'alkylation de l'ADN
(cf. chapitre 3). Ce système a été appliqué à diverses quinones, la condition étant que le
potentiel redox soit compris entre - 200 et - 450 mV.
Un composé naturel, la mitomycine C (cf. chapitre 8), de structure quinonique et
nécessitant une réduction métabolique pourson activité, a montré son efficacité en asso-
ciation à la radiothérapie ou à la chimiothérapie. Cependant le rapport de concentration
hypoxique HCR (concentration cytotoxique en présence d'air/concentration cytotoxique