Page 804 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

762 APPROCHES TJfÉRAPEUTIQUES DIVERSES

La réduction de la tirapazamine étant indispensable à son activité, il est utile de con-
naître ses caractéristiques en voltamétrie cyclique (électrode de Pt) : six pics sont obser-
vés tant au balayage cathodique (0,1 V/s) qu'au balayage anodique inverse. Les valeurs
remarquables sont :
- potentiel cathodique de la 1"° réduction :E, = - 0,90 V;
- potentiel anodique : Epa = - 0,83 V, ; Epa - Epc = 0,07 ;
- rapport des intensités : ipa/ipc = 0,5.
La 3-amino-1,2,4-benzotriazine et ses deux mono N-oxydes en 1 et 4 qui sont des
métabolites de la tirapazamine peuvent être préparés comme le montre le schéma 2. La
réduction de la tirapazamine à l'aide de dithionite de sodium permet l'accès à l'amine
désoxygénée 12 qui est le métabolite terminal. À partir de cette dernière, l'oxydation par
H,O, à 50 °C fournit l'oxyde en N: métabolite 13 identifié en 2001 par FucHs et al.,
l'utilisation de l'acide m-chloroperbenzoique fournit aussi un rendement très faible. Enfin,
13 peut être préparé (4%) à partir de la tirapazamine elle-même à l'aide de peracétate
de tert-butyle (générateur de radical Me" par thermolyse). Il est à noter la possibilité
d'accès au N-oxyde en 2 : 14 par action de l'eau oxygénée à 20 °C sur 12.
e
0
e
dithionite (X¾..N
0
1;t~o,.so c tirapazamine deNa 1 ~
(X 4 ,
N NH,
9
12
AcOOtBu
[ Me"] H,o,, 20•cl
e
%
ou
acide méta-chlorobenzoique
N NH,
14
Schéma 2 : Interrelations des N-oxydes et de l'aminobenzotriazine 12

3.1.3. Données pharmacocinétiques
La tirapazamine peut être dosée dans le sang ou les muscles en utilisant des techniques
d'échantillonnage en ligne par microdialyse couplée, soit à l'électrophorèse capillaire,
soit à la CLHP microcapillaire (HoGAN et al.).
Bien que la biodisponibilité de la tirapazamine soit largement supérieure à 60 %, la
voie orale ne semble pas avoir fait l'objet d'étude pharmacocinétique ni d'utilisation en
thérapeutique.
Par voie IV, à la dose de 390 mg/m 2 par exemple, la concentration plasmatique
moyenne est de 7 µg/mL, elle tombe en dessous de 1 g/mL 8 heures après ; à cette
dose, l'aire sous la courbe est de 1400 µg.min/mL (l'association au cisplatine ou au
cyclophosphamide est sans conséquence sur ces paramètres). La tirapazamine est fai-
blement liée aux protéines plasmatiques, le volume de distribution varie de 65 à 60 L. La
demi-vie d'élimination plasmatique est de 30 à 60 min.