Page 805 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

39. AGENTS RADIO ET CHIMIOSENSIBILISANTS 763

L'élimination de la tirapazamine est rénale pour 70 %, les t'V? sont respectivement de
0,3 à1h pour la tirapazamine, de 3 h pour 13, de 4 h pour 12. Il existe aussi une élimi-
2
nation fécale pour moins de 10%; la clairance corporelle totale à 390 mg/m est de
0,5 Umin avec une faible diminution lors de l'augmentation des doses.
L'activité biologique de la tirapazamine nécessite une bioactivation (figure 5) sous
l'action de réductases. Nombreuses sont celles capables de catalyser cette réduction,
elles nécessitent soit le NADH soit le NADPH comme cofacteur(parexemple, la P 450A) ;
in vitro, il est aussi possible d'utiliser la xanthine/xanthine oxydase.

P450R 00 00
0 (l)
e, H CX ~iN cx~N
Il_
.J--
T\ , 1 ,
o,- o, 0 0 1 0 0 1
15: radical TPZ
tirapaz amine
oe
lo
N:::,..N
'OH CX 1 0 ••
_l__ 8 SR 4317, Win 64012 0 CXN:::--N

2e,2H
< 1 ~ NH,
CXa H,O 12:SR 4330, Win 60109
N:,....
N NH,
0 b
13
Figure 5 : Métabolisation de la tirapazamine

Ces réductases conduisent par réduction monoélectronique à un radical TPZ 15, for-
mellement mis en évidence par RPE et dont la réoxydation par le dioxygène fournit de
l'anion superoxyde (peut-être responsable d'un des effets indésirables: les crampes
musculaires). 15 conduit (par exemple lors du clivage de l'ADN, cf. 3.1.6.) par perte du
radical "OH, au monoxyde sur N' (SR 4317 ou WIN 64012 : 8) ainsi qu'au monoxyde sur
N (13): deux réductions monoélectroniques de la tirapazamine ou plus vraisemblable-
ment par réaction de cette dernière avec le radical 15.
Une nouvelle réduction des deux monoxydes, biélectronique cette fois, peut conduire,
avec perte d'eau, à l'amine 12 (SR 4330 ou WIN 60109).
Les quantités respectives des deux monoxydes dépendent des conditions. ln vitro,
avec la xanthine/xanthine oxydase, le monoxyde en 4 (13) se transforme très rapidement
en amine, alors que le monoxyde en 1 (8) est stable dans ces conditions.