Page 806 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

764 APPROCHES THERA PEUTIQUES DIVERSES

Par ailleurs, Il est possible de passer directement de TPZ à 12 sous l'action de la DT
diaphorase.
3.1.4. Propriétés pharmacologiques
La tirapazamine présente un HCR qui varie de 75 à 300 selon les lignées.
De nombreux résultats favorables ont été décrits tant in vitro qu'in vivo sur des
tumeurs greffées en associant la tirapazamine soit à la radiothérapie soit à la chimiothé-
rapie (alkylants) ; il est aussi possible d'utiliser l'association : TPZ, radio et chimiothéra-
pie.
En fait, les résultats dépendent de plusieurs facteurs : la p0, et la sensibilité de la
lignée cellulaire aux molécules utilisées, mais surtout chronologie d'administration de la
TPZ par rapport à la radiothérapie et (ou) la chimiothérapie. Les études précliniques
mettent nettement en évidence l'importance de cette chronologie d'administration : les
complexes du Pt (cisplatine, carboplatine) doivent être administrés 1 à 3 h après la tira-
pazamine, mais cyclophosphamide, étoposide, doxorubicine, paclitaxel voient leur acti-
vité augmenter au maximum si ils sont administrés 24 h après.

3.1.5. Relations structure-activité
Tout en conservant la double fonction N-oxyde, le remplacement de la benzotriazine par
un hétérocycle ne comportant que deux azotes en para, la quinoxaline, a permis de
développer une série d'analogues de la tirapazamine (figure 6), activables comme elle
par réduction et de dégager quelques relations structure-activité. Ces dernières ont été
étudiées en reliant la nature des substituants au potentiel de première réduction et au
rapport HCR et à la cytotoxicité en conditions hypoxiques. La présence d'un groupe
cyano en position 2 s'est avérée essentielle ainsi que celle de groupements électroat-
tracteurs en 6 ou 7 (les groupes donneurs sont défavorables). Enfin la fixation surC? d'un
chainon NH(CH,),NMe, permet une meilleure hydrosolubilité en conservant une cyto-
toxicité et un HCR élevés.

Figure 6 : 2-cyanoquinoxalines
3.1.6. Mécanisme d'action
Les études conduites par HwANG et al. en 1999 sur des oligonucléotides mono et bica-
ténaires indiquent que le radical TPZ15et aussi, sans doute, le radical HO" sont capables
de provoquer la perte d'un hydrogène à l'ADN et ainsi de créerdes radicaux libres notam-
ment sur le C" du désoxyribose. En outre, la TPZ et son métabolite 8 (seul connu à
l'époque) pourraient réagir avec ces radicaux.
D'autres mécanismes sont aussi invoqués. Il ne s'agirait pas tant de dommages
directs à l'ADN que d'une inhibition des réparations des liaisons interbrins. 11 est proposé