Page 807 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

39. AGENTS RADIO ET CHIMIOSENSIBILISANTS 765

aussi une inhibition de la synthèse de l'ADN par réduction de la Replication Protein A
(RPA) démontrée par une diminution importante de l'incorporation de la thymidine mar-
quée.
De toute manière, l'activité de la tirapazamine est subordonnée à sa bioactivation,
donc à la disponibilité des réductases nécessaires. JOUNAuDI et WAKSMAN proposent ainsi
d'associer en GDEPT la TPZ et le cyclophosphamide, alkylant qui nécessite lui aussi une
biotransformation.
De même, une lignée cellulaire de cancer bronchique non à petites cellules ayant
perdu par mutation (A549c50) une grande partie de son activité P 450 réductase et donc
devenue résistante à la TPZ en conditions aérobie et hypoxique a pu recouvrer les pro-
priétés de ses origines (A549) pour la P 450R (SAuNDER et al., 2000) par transfection de
cADN.

3.1.7. Présentation, posologie
La tirapazamine est commercialisée aux États-Unis par Sanofi Pharmaceuticals sous le
nom de Tirazone
En pharmacologie clinique, de bons résultats ont été obtenus notamment, dans un
essai de phase I où la TPZ a été associée à la radiothérapie et au cisplatine, sur des
patients porteurs de carcinomes squameux de la tête et du cou.
Des essais de phase Il ont été réalisés avec succès :
- sur des patients atteints de mélanome métastasé (TPZ: 390 mg/m2, IV en 2 h) suivie
2
de cisplatine : 75 mg/m IV en 1h tous les 21j ;
- sur divers patients : cancers bronchiques non à petites cellules avancés, carcinomes
à cellules squameuses, à grandes cellules, adénocarcinomes (TPZ 390 mg/m?', vino-
relbine 30 mg/m, cisplatine 100 mg/m?).
Dans l'essai international CATAPULT I surdes patients porteurs de cancer pulmonaire
avancé non à petites cellules et non traités auparavant (association de TPZ à 390 mg/m?
2
en 2 heures, suivi 1 h plus tard de cisplatine à 75 mg/m en 1 h comparée au cisplatine
seul à la même dose), un bénéfice significatif en termes de survie et de réponse objective
est observé en faveur de l'association.
Au début de l'année 2001 l'association TPZ-cisplatine est considérée par la FDA
comme une alternative à d'autres schémas thérapeutiques (paclitaxel + cisplatine ou
carboplatine, vinorelbine + cisplatine, cisplatine + étoposide: essai CATAPULT Il); des
études complémentaires sont en cours avec ces couples de principes actifs + TPZ et
avec la radiochimiothérapie. Il faut noter que l'association TPZ + cisplatine n'a pas mon-
tré d'efficacité nette en cas de tumeurs (tête-cou, sein, poumon, ovaire) résistantes aux
complexes du platine, cependant les essais disponibles sont en nombre limité.
3.1.8. Effets indésirables
Aux plans hématologique, rénal, des neuropathies périphériques, de l'alopécie, la TPZ
ne modifie pratiquement pas les effets délétères du cisplatine.
En revanche, l'association TPZ + cisplatine se montre un peu plus toxique que le
cisplatine seul dans les inconvénients suivants :
- vomissements pour près de 90 % des patients, avec au moins 15 % de grade 3 ou
4 ; l'ondasetron et la dexamethasone sont les plus efficaces ;
- diarrhées qui touchent 80 % des malades traités, elles sont peu sévères et peu per-
sistantes (5 à 10 % de grade 3);