Page 802 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

760 APPROCHES THERAPEUTIQUES DIVERSES

Le misonidazole et le pimonidazole sont en phase Ill en 2002.
Le PR 350 : (±)(2RS, 3SR)-[3-(2-nitroimidazol-1-yl)-méthyloxy]butane-1,2,4-triol est
en cours de développement au Japon ; les résultats dépendent de manière importante
de la stéréochimie, PR 350 étant le mélange racémique de PR 69 + PR 68.
La fixation d'un pharmacophore alkylant (aziridinyle pour RSU 1069 et bromoéthyla-
mine pour RB 6145) tente d'obtenir des composés bipotents ; ils sont tous deux très
actifs mais les effets indésirables qu'ils ont manifestés ont justifié l'arrêt de leur dévelop-
pement.
Des tentatives équivalentes ont été réalisées avec des nitrobenzamides (figure 3).
Le CB 1954, en phase Il d'essais cliniques en 2001, est réduit par la DT diaphorase
en hydroxylamine : 5-(aziridin-1yl)-4-hydroxylamino-2-nitrobenzamide qui réagit avec
des thioesters cellulaires (comme l'acétylCoA) pour former un agent alkylant particuliè-
rement actif sur l'ADN en réalisant des adduits et des pontages interbrins.
Le SN 23862 au stade préclinique en 2002 n'est pas réduit par la DT diaphorase mais
par des nitroréductases bactériennes. C'est une prodrogue utilisable dans la stratégie
TAPET ; le gène codant pour une nitroréductase d'Escherichia coli est transféré dans la
cellule tumorale grâce à des vecteurs viraux ou bactériens.

~ CONH2
o.Ny CB1954

A

Figure 3 : Nitrobenzamides

3. N-OXYDES
3.1. TIRAPAZAMINE
La tirapazamine a été brevetée à l'origine pour ses propriétés antimicrobiennes. C'est le
N-oxyde en 1 et 4 d'une benzo-1,2,4-triazine portant une fonction amine primaire (ami-
dine) en 3:

Sa dénomination scientifique est: 3-aminobenzo-1,2,4-triazine-1,4-oxyde ou 1,4-
dioxybenzo(1,2,4]triazin-3-ylamine. Noms de code : SR 4233, Win 59075.
CAS RN [27314-97-2]. Abréviation : TPZ, C,HM,O,, M,: 178,15.