Page 800 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

758 APPROCHES THÉRA PEUTIQUES DIVERSES

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+ 2e (DT diaphorase)
o
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· -z.± '.".
A2
H
O
ne. q .R (P 450R) P < ci .P + 1e O ~~
4160
OH
6
O,
ô
a sa- OH,
Figure 1 Mécanismes généraux d'activation des quinones par bioréduction
en hypoxie) reste modéré: de 5 à 10 selon les lignées. De même, un analogue de la
mitomycine, le EO9 (Neoquin), fait l'objet d'essais de phase Il pour traiter les cancers de
la vessie.
Dans les deux cas, la réduction a lieu principalement sous l'influence de la DT diapho-
rase.
Plusieurs tentatives pour associer quinones et copules alkylantes ont été réalisées,
par exemple Aou-ZEI et al. ont conçu une série de naphtoquinones portant un reste
aziridinyle avec une nette régiosélectivité de l'effet cytotoxique selon la position de l'alk-
ylant et les conditions d'oxygénation.

2. DÉRIVÉS NITRÉS AROMATIQUES OU
HÉTÉROAROMATIQUES
Les tentatives initiales ont été réalisées avec les radicaux libres nitroxyles : R(R')-N-O"
(obtenus par oxydation à l'aide du couple H,O,-WO? d'amines secondaires) actifs
in vitro en augmentant la sensibilité de l'ADN aux rayonnements mais dont l'utilisation
in vivo se heurte à leur courte durée de vie et à leur pénétration intracellulaire médiocre.
Ensuite, ce sont des nitroarènes (dérivés du nitrobenzène) et des dérivés nitrés de
l'imidazole qui retiennent l'attention. C'est d'abord (ADAMS, 1969), un 5-nitroimidazole
(cf. volume 5, tome 1, p. 311), le métronidazole (Flagyl) qui augmente nettement la radio-
sensibilité de tumeurs murines transplantées.
Le mécanisme général de ces composés comporte une suite de réductions (figure 2).
- A-NOH -A-NHOH 4
(3
(3
+ 1e
+ 1e
3 1 (3
J?
5 nNH,
Figure 2 : Mécanisme général de réduction des dérivés nitrés