Page 809 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

39 AGENTS RADIO ET CHIMIOSENSIBIUSANTS 767

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Figure 8 : Autres dérivés N-Oxydes

4. PRODROGUES UTILISANT LES DÉRIVÉS NITRÉS
OU LES QUINONES
4.1. PRODROGUES UTILISANT LES DÉRIVÉS NITRÉS
La réduction des dérivés nitrés dans les tumeurs solides en hypoxie peut être mise à
profit pour y libérer des principes actifs (figure 9).
La première tentative (A) semble être celle de FIRESTONE et al. pourformer, à partird'un
nitroquinoléine par un mécanisme mal connu, la" moutarde phosphoramide » CPAMP,
produit classique du métabolisme du cyclophosphamide (cf. chapitre 6).
Il est possible aussi (8) d'utiliser des dérivés para-nitrobenzylés 15 ou une amine de
type 16 capables de libérer ensuite un principe actif aminé. La copule p-nitrobenzyle peut
aussi conduire à des agents alkylants de type 17.
Un groupe de Nouvelle-Zélande (SYKES et al.) propose un nouveau type (C) de conju-
gués qui sont des 2-(2,6-dinitrophénylamino)propanamides N-substitués 18. Le groupe
NO, peut être réduit en hydroxylamine, aussi bien in vivo par les réductases bactériennes
ou les conditions hypoxiques que in vitro par irradiation y. La cyclisation rapide et spon-
tanée en 20est due à la fois une géométrie favorable, stabilisée par la liaison hydrogène
(notée LH sur la figure 9) et à la valeur adéquate de son potentiel redox. Elle s'accom-
pagne de la libération spontanée d'une molécule active alkylante 21.
4.2. PRODROGUES UTILISANT LES QUINONES
Ce concept a été appliqué à diverses quinones dont le potentiel redox est compris entre
- 200 et - 450 mV. Ont été conçues ainsi (figure 10) des benzoquinones et naphtoqui-
nones permettant la libération du principe actif (PAH) au stade QH avec libération de
2
22. Si la chaîne latérale est y-carbonylée, il y a formation d'une lactone 23, a priori peu
toxique. Avec les indoloquinones, l'inconvénient majeur est la formation d'un iminium 24
susceptible de se comporter en électrophile et donc d'induire des effets secondaires.
Ce risque peut être diminué par encombrement stérique à l'aide d'un groupement P
volumineux.
5. DIVERS
La texaphyrine-gadolinium (Gd-texmotaxafin gadolinium ou Xcytrin) est dérivée des por-
phyrines par expansion du macrocycle, complexant un ion gadolinium (Ill)
(cf. chapitre 38) ; c'est une poudre vert-noir de M,: 1148. Elle a été conçue à la fois pour
une sélectivité envers les tissus tumoraux et pour permettre la visualisation de ce principe
actif par imagerie par Résonance Magnétique. YouNG et al. ont décrit en 1996 une nette