Page 817 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

40. BORONEUTROTHERAPIE 775

valeurs de concentration en bore dans le sang et dans divers tissus. Cependant, dans
le cerveau le BSH franchit la barrière hémato-encéphalique et au niveau des tumeurs
avec une sélectivité d'un facteur d'environ 3 par rapport au tissu sain. Cette étude met
également en évidence que la quantité de bore théoriquement nécessaire est atteinte
dans la tumeur. Cependant il existe des grandes variations interindividuelles.
Il y a augmentation des enzymes hépatiques mais sans répercussion clinique. Enfin,
le BSH est éliminé lentement et sous forme inchangée par les urines (85 % en 120 h).
Tableau 1 : Principaux paramètres pharmacocinétiques du BSH (selon GOODMAN)
paramètres pharmacocinétiques plasmatiques concentrations tissulaires en bore (ppm)
(50 mg/kg) au bout de 13 heures
volume plasmatique (L) 7,86 ± 2,44 tissu cervical sain 7,9±6,9
volume total de distribution (L) 65,77 ± 21,99 tumeur solide 17,1± 5,8
temps de résidence moyen (h) 76,80 ± 27,47 peau 15,6 ± 4,8
CL, (ml/mn) 14,75 ± 3,55 os 6,1±1,2
ta a(b) 0,53 muscle 17,2±3,4
ta b) 6,37 sang (12 h) 39,7 (31,2 à 50,5)
ta y(h) 74,48

2. BORONOPHÉNYLALANINE : L-BPA

2.1. STRUCTURE ET SYNTHÈSE
La L-BPA est un acide aminé borylé (boré) analogue à la tyrosine qui est le précurseur
de la mélanine. Elle possède de ce fait une forte affinité pour les cellules pigmentées et
donc pour les mélanomes.
Sa dénomination chimique est : L-(-)- 4-dihydroxyboranylphénylalanine ou L-(-)-4-
boronophénylalanine. Elle peut être enrichie en 'B.
Formule brute : CH,,BNO, ;M,: 209,01 ;[CAS RN] : 76410-58-7 (L), 90580-64-6(D+L).
F C: 285-290 avec décomposition ; [a]: -8,2°

L-PA
Figure 2: L-BPA

Sa synthèse sous forme racémique a été décrite par SNYER en 1957 et sa résolution
enzymatique a été réalisée par ROBERTS pour obtenir l'isomère L qui pénètre mieux dans
les tumeurs. Depuis, plusieurs synthèses énantiosélectives ont été rapportées.
A partir du bromure de benzyle borylé 1 ou 5 un précurseur non chiral 2 ou chiral 6
(réactif de Schôllkopf) est introduit par substitution nucléophile (schéma 1) fournissant
dans le premier cas 3 qui est décarboxylé en BPA. Dans le deuxième cas des déprotec-
tions sélectives de 7 permettent l'obtention de la L-BPA (100 % ee).