Page 306 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

296 MÉDICAMENTS ANTIBIOTIQUES

La pénétration transmembranalre des aminosides chez les bactéries à
Gram - se fait en majorité par un mécanisme de transport actif car l'hydro-
philie de ces produits fait obstacle à leur passage direct. Elle comporte trois
phases:
phase 1 : non spécifique et limitée, elle consiste en une fixation sur les lipo-
polysaccharides externes de la membrane, suivie d'une diffusion dans le pep-
tidoglycane et une pénétration par les pores.
phase Il : lente, elle implique un transport à travers la membrane cytoplasmi-
que énergie et oxygène dépendant par une quinone de la chaîne respi-
ratoire, suivi de la fixation progressive sur les ribosomes. A noter que la quinone
est absente chez les anaérobies stricts insensibles à ces antibiotiques.
phase Ill : rapide et énergie-dépendante, elle est liée à une perturbation de
la synthèse de protéines membranaires, augmentant notablement la perméa-
bilité et par suite la concentration intracellulaire.
Ces mécanismes sont résumés sous une forme simplifiée dans la figure 3.
Les aminosides donnent lieu à «l'effet post-antibiotique» récemment mis en
évidence. Il serait lié ici à des troubles non létaux dûs à une fixation irréversible
des produits sur certains sites.

1.4.3. Relations structure-activité

Les fonctions amine sont indispensables et doivent participer activement à l'inter-
raction avec les récepteurs, en particulier l'amine en 3 sur la désoxy-2 strepta-
mine. Les hydroxyles jouent plutôt un rôle dans le spectre antibactérien en modu-
lant la pénétration de l'antibiotique.
Des relations plus précises ont été dégagées pour certaines structures et seront
évoquées pour chacune d'elles. Ces conclusions résultent de la préparation d'un
grand nombre de dérivés dont cependant peu ont en définitive émergé en théra-
peutique.

1.4 .4. Résistance bactérienne aux antibiotiques
aminosidiques

Comme pour la plupart des autres séries d'antibiotiques on note ici, à côté d'espè-
ces naturellement réfractaires, l'émergence de souches résistant aux aminosi-
des au sein de populations bactériennes sensibles à l'origine, surtout en milieu
hospitalier, lieu d'utilisation intensive. Ce phénomène atteint tous les représen-
tants du groupe à un degré variable, la kanamycine étant particulièrement con-
cernée.
Le mécanisme de cette résistance a pu être élucidé et explicité au plan bio-
chimique. Il s'agit essentiellement d'une modification des antibiotiques par des
enzymes codées par des plasmides transmissibles qui bloquent certains grou-
pes fonctionnels, limitant la fixation de l'antibiotique sur ses récepteurs, les ribo-
somes. Il en résulte une diminution sensible de l'activité plutôt qu'une inactivation
au sens propre du terme.