Page 348 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

338 MÉDICAMENTS ANTIBIOTIQUES

7.1. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ

Bien que l'ensemble du groupe manifeste une activité analogue, celle-ci est cepen-
dant quelque peu modulée par diverses substitutions portées par le tétracycle
commun d, surtout dans leur rapport avec la lipophilie de la molécule qui influe
notablement tant sur l'activité antimicrobienne que sur les caractéristiques phar-
macocinétiques.

'
7 6 H 5 : H .. N(CH,),
OH
I 1r T s i ~
9
d Y î( Yto»h CONH,

OH 0 OH;

1-·
-- 2

La structure d, avec la jonction A/B cis et deux systèmes à électrons r 1 et 2
séparés par le C-12a portant un hydroxyle a parait être le support de l'activité
car toute modification qui lui est apportée, à l'exception de certaines substitu-
tions en 5, 6, 7 et 9, abolît l'action antibiotique. Elle peut être considérée comme
le pharmacophore des tétracyclines et elle correspond d'ailleurs à un produit
hémîsynthétîque, la sancycline.
Des effets favorables sont exercés par le groupe N ( CH h en 4 avec une
3
orientation axiale a ( configuration S du C-4) mais son épimérisation réduit l'acti-
vité de 90 %. Des groupes alkyle plus gros sont défavorables. Les substituants
Cl et NO en 7, NH, en 9 et OH en 5 ont également un effet positif. A l'inverse,
un substituant chloré en 9 ou aminé en 7 est inhibiteur. Les groupes CH,a et
OH B présents en 6 dans la plupart des tétracyclines ne sont pas indispensables
( cf. minocycline, amicycline ).
Les possibilités de résonance sur le cycle A, traduites par les diverses formes
tautomères a, b et c (vide supra), doivent être globalement respectées pour
conserver l'activité.
Des substitutions sur l'azote du groupe carboxamide en 2 ne portent pas sen-
siblement atteinte à l'action antibiotique mais peuvent améliorer les caractéristi-
ques pharmacocinétiques ou la solubilité. Par contre, son remplacement par un
groupe nitrile ou carboxyméthyle est défavorable. La substitution sur le NH, par
un groupe t-butyle lipophile exerce un effet sélectif, orientant l'activité vers les
seuls germes à Gram + .