Page 379 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

10. LES MACROI.IDES ET ANTIBIOTIQUES APPARENTÉS 369

• propionate ( PROPIOCINE),
• éthylsuccinate (ABBOTICINE, ERYTHROCINE, etc) ou succinate d'éthyle
et d'érythromycine.
Ce sont des prodrogues peu solubles dans l'eau, stables en milieu acide.
Inactives, elles libèrent l'antibiotique par hydrolyse au niveau intestinal, voire
tissulaire.
sels : stéarate ( EMESTID) totalement insoluble en milieu gastrique, et sels
d'hydroxy-acides dérivés des sucres, hydrosolubles et utilisables en solutés
injectables : lactobionate, sel de l'acide a-D-galactopyranosyl-4-gluconique
( ERYTHROCIN IV) ; et glucoheptonate, ou gluceptate, sel de l'acide
D-glycéro-D-guloheptonique ( non commercialisé en France). Ces derniers sels
sont incompatibles avec les solutions de NaCI qui les précipitent.
sels d'esters : l'estolate ( dodécylsulfate de propionyl-2' érythromycine, associé
dans la RUBITRACINE), cumule l'inertie chimique du stéarate et du propio-
nate et reste stable à tous pH. Un analogue, l'acistrate ( stéarate d'acétyl-2'
érythromycine), est en cours de développement.

Les esters sont classiquement préparés par action du chlorure ou de l'anhy-
dride d'acide correspondant en présence d'une base (exemple Na,CO, dans
l'acétone ou le méthanol). L'estolate est obtenu en additionnant à la propionyl-
érythromycine du laurylsulfate de sodium dans de l'acétone en milieu acide.
Tous ces produits présentent les caractères analytiques de l'érythromycine
et de la copule qui lui et liée. Leur basicité est atténuée ( pKa - 6,9).
On verra plus loin que d'autres dérivés, plus élaborés, peuvent être obtenus
par hémisynthèse.
Le stéarate, le propionate, l'éthylsuccinate et l'estolate sont inscrits aux Phar-
macopées française (10° ed.) et européenne (2· édition).

Pharmacocinétique et métabolisme
La pharmacocinétique de l'érythromycine a donné lieu dès l'origine à des problè-
mes tenant à son instabilité en milieu gastrique, à sa médiocre absorption intesti-
nale et à des difficultés de dosage dans les milieux biologiques. D'autre part, les
résultats varient suivant les dérivés utilisés ( tableau 4) et la biodisponibilité de
l'érythromycine est diminuée par la prise alimentaire.
L'antibiotique est métabolisé par le foie en donnant principalement un dérivé
N-déméthylé.
Les dérivés ( esters, sels) administrés par voie orale sont absorbés dans l'intes-
tin, partie directement, partie sous forme d'érythromycine-base, avec une biodis-
ponibilité améliorée, jusqu'à 80 % pour le propionate et l'estolate, d'où des pics
sériques plus élevés. L'influence de la prise alimentaire est variable suivant les
produits. Toutefois ils ont une activité antibactérienne réduite en raison de leur