Page 378 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques
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368 MÉDICAMENTS ANTIBIOTIQUES
Mode d'obtention
La production d'érythromycine est assurée par fermentation de souches sélec-
tionnées de S. erythreus. L'antibiotique est sécrété dans le milieu ( avec un ren-
dement qui dépasse maintenant 10 g/l ). Après séparation du mycélium par les
moyens habituels ( centrifugation, filtre à tambour, etc), l'érythromycine brute est
extraite des moûts de fermentation de la même façon qu'un alcaloïde, à pH basi-
que ( - 9) à l'aide de solvants organiques non miscibles à l'eau ( ex. méthyliso-
butylcétone, acétate d'éthyle, acétate d'amyle, etc). Elle est ensuite transférée
dans une solution acide diluée et de nouveau dans un solvant organique après
alcalinisation. On peut aussi utiliser les résines échangeuses d'ions, ou des rési-
nes hydrophobes en raison du caractère lipophile de l'antibiotique. La sépara-
tion de l'érythromycine A du totum des antibiotiques basiques, de même que sa
purification, se fait par cristallisation dans des solvants appropriés.
La synthèse totale de la génine (érythronolide A), et même de l'érythromy-
cine A, a été effectuée par plusieurs équipes ( Woodward, Corey, Deslongchamps,
Storck, Hanessian, etc) mais en raison du nombre d'étapes impliquées (jusqu'à
une vingtaine) elle n'est pas envisageable industriellement.
• Caractéristiques physicochimiques
On connait plusieurs formes allotropiques de l'érythromycine-base de point de
fusion différent, notamment deux hydrates à 1 et 2 H,O et une forme anhydre.
Le produit commercial est un mélange d'hydratation variable avec un double point
de fusion. La solubilité dans l'eau (0,2 0/o à 20°C) diminue par élévation de la
température. Les solutions sont rapidement altérées, surtout à chaud, mais le pro-
duit sec est stable. Le pKa est de 8,8 et le log P ( à pH 8,6) de 2,54.
L'érythromycine est attaquée en milieu acide à température ordinaire avec for-
mation d'un hémicétal ou d'un spirocétal internes entre le carbonyle en 10 et les
hydroxyles en 7 et 13 du macrocycle proches dans l'espace. Ces dérivés (anhy-
droérythromycines) sont biologiquement inactifs. A chaud, il y a hydrolyse avec
séparation du cladinose et déshydratation en 11-12. En milieu alcalin peu con-
centré, il y simplement ouverture du cycle lactonique. Elle s'accompagne de la
déshydratation en 11-12 à plus forte concentration et à chaud.
On observe une lente décomposition à la lumière et à l'air.
• Dérivés fonctionnels
L'insolubilité de l'érythromycine dans l'eau et son instabilité en milieu acide, donc
au pH gastrique, ont conduit à préparer divers dérivés fonctionnels simples pour
faciliter son emploi et améliorer sa biodisponibilité :
esters, obtenus par substitution sélective de la fonction alcool en 2' sur l'ami-
nosucre dont la réactivité est augmentée par assistance anchimérique du
groupe aminé en 3':
