Page 100 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

2. médicaments du diabète sucré utilisables par voie orale 61

OCHaCHgOCHg

Figure 1 : G ly midi ne

2. STRUCTURES GÉNÉRALES
ET RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ

C'est après la deuxième guerre mondiale que se sont réellement développées les
recherches dans cette direction, surtout en Allemagne, et l'étude des relations struc­
ture-activité a très vite montré l'intérêt des sulfonylurées, c’est-à-dire des composés
présentant la structure générale (figure 2) :

Figure 2 : Structure générale des sulfonylurées
On peut noter d'abord (tableau 2) que le reste R2 peut être strictement lipophile
(alkyle ou cycloalkyle) : n-butyle, n-propyle, cyclohexyle ou 4-méthylcyclohexyle, ou
bien présenter un site polaire : OH sur un reste bornyle (glibornuride) ou azote
basique : perhydroazépinyle (tolazamide) ou 1-azabicyclo[3.3.0.]octane (gliclazide) ;
ces deux derniers composés comportent donc un enchaînement hydrazinique.
Par contre, le groupe R1, placé sur le noyau aromatique, pratiquement toujours en
para (le métahexamide constitue l'exception), a d'abord été très simple : méthyle,
amino, chloro, acétyle ; les doses par prise passent de 500 à 250 mg. Ensuite, sont
apparus des restes R1 plus longs comportant une fonction amide dont le carbonyle
est porté par un cycle substitué.
Ces groupes R1 sont du type :
cycle-CO-NH-CH2-CH2-
le cycle utilisé est, par exemple,
5-méthylpyrazine : glipizide
5-chloro-2-méthoxyphényle : glibenclamide
3-éthyl-4-méthyl-2-oxo-2,5-dihydropyrrole : glimépiride.
La gliquidone possède une fonction imide liée au reste diméthylène qui est incluse
dans une structure bicyclique : 7-méthoxy-4,4-diméthyl-1,3-dioxo-3,4-dihydro-2H-
isoquinoléine
L'utilisation de restes R1 comportant cet enchaînement amide-éthylène (ou imide-
éthylène) s'est traduite par des améliorations d'activité beaucoup plus importantes
puisque les doses usuelles par prise sont alors passées à 5 et même 1,25 mg.
Le tableau 2 fournit une liste des composés les plus couramment utilisés dont cer­
tains ne sont pas ou ne sont plus commercialisés en France. Il existe aussi une classi­
fication peu justifiée autrement que par la chronologie qui désigne sous l'appellation
sulfonylurées de première génération : tolbutamide, chlorpropamide et carbutamide et
sulfonylurées de deuxième génération, les suivants.