Page 102 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

2. MÉDICAMENTS DU DIABÈTE SUCRÉ UTILISABLES PAR VOIE ORALE 63

Les relations qualitatives structure-activité issues de l'examen des très nombreuses
structures synthétisées dans la famille des sulfonylurées destinées à traiter les diabé­
tiques ont permis d'abord de mettre en évidence la nécessité de l'intégrité du groupe
Ar-SO2-NH-CO-NH- et tout particulièrement de la présence d'un hydrogène sur l'azote
voisin du sulfonyle. Ensuite, a été avancée par Rufer et Losert et reprise notamment
par Brown et Foubister, l'idée d'un double site de liaison (figure 3) comportant :
- un site A qui correspondrait à l'hydrogène acide des sulfonylurées (mais aussi des
sulfamides anti-infectieux utilisés au tout début),
- un site B qui correspondrait à l'azote de la fonction amide des composés plus
récents.
Ce modèle bipolaire expliquerait les différences d'activité observées entre les
composés les plus anciens (et les anti-infectieux) d'une part, capables de se fixer seu­
lement sur le site A et d'autre part, les composés comportant un azote dans R1 (le gli-
benclamide, par exemple) et ainsi capables de réaliser le double "accrochage" qui les
rendrait plus actifs.

tolbutamide

gllbenclamlde

meglitlmlde
(HB 699)

Figure 3 : Modèle de Rufer & Losert (1979) de liaison des sulfonylurées

Ceci a naturellement conduit à étudier des composés ne se fixant que sur le site B
et qui se sont révélés - quant à leur aptitude à provoquer la libération d'insuline -
comparables aux produits ne se fixant que sur A. Diverses tentatives d'amélioration
ont été réalisées, en particulier, par développement du concept selon lequel des
acides [(acylamino)alkyl) benzoïques (tel que HB 699) où le reste alkyle comporte deux
carbones : Ar-CO-NH-CH2-CH2-C6H4-COOH
- à activité insulinagogue nette - devraient cette propriété à l'isostérie entre le
-SO2-NH-CO- et le -COOH.
Tout groupe, tel un méthyle, métabolisable en COOH, pourrait jouer le même rôle.