Page 104 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

2. MÉDICAMENTS DU DIABÈTE SUCRÉ UTILISABLES PAR VOIE ORALE 65

Le groupe sulfonylurée apparaît également dans des antitumoraux avec des struc­
tures de diarylsulfonylurées : Ar-SO2-NH-CO-NH-Ar' où la différence avec les hypo­
glycémiants concerne le groupe Ar' (placé sur l'azote) qui est souvent para-chlorophé-
nyle dans ces antitumoraux (tableau 4) alors qu'il est alkyle, cycloalkyle, etc. chez les
produits utilisés dans le DNID.
Dans cette série abondante développée par Eli-Lilly où la lipophilie joue un rôle
majeur, l'activité antitumorale ne présente aucune corrélation avec l'activité hypoglycé­
miante ; le composé sélectionné pour les essais cliniques de phase II est le sulofenur
(LY 186641) qui présente une activité sur les tumeurs solides de nombreux tissus (pou­
mon, sein, côlon, ovaire, pancréas, rein, estomac) et dont les études de relations struc­
ture-activité ont été récemment étendues à des dérivés isostères où le noyau inda-
nique est remplacé par divers bicycles, tel que le benzofurane, ou par le thiophène.
Une autre propriété intéressante du sulofenur est de s'opposer au rejet des antitu­
moraux (Multi Drug Résistance) provoqué par la "pompe" constituée par la glycopro­
téine P.
Tableau 4 : Principales diarylsulfonylurées à propriétés antitumorales

MPCU
(LY 181984)
sulofenur
(LY 186641)
LY 225 693

LY 287 609

LY 280 856

Cette sulfonylurée présente une activité inhibitrice, tout comme des antagonistes
des canaux calciques (vérapamil), des antagonistes de la calmoduline (trifluopérazine),
des stéroïdes, la ciclosporine etc, mais sa toxicité hématologique due à un métabolite
méthémoglobinisant : le 4-chloroaniline-2-O-sulfate de sodium semble devoir limiter
son utilisation.
Plus récemment, sont apparus des sulfonimidamides où l'un des oxygènes du
groupe sulfonamide est remplacé par un atome d'azote ; il s'agit de composés, déve­
loppés par Eli Lilly, du type : Ar-SO(=N-R)-NH-CO-NH-Ar' dont l'un des avantages
serait la meilleure résistance à l'hydrolyse.

Le groupe sulfonylurée apparaît aussi dans des diurétiques agissant sur l'anse de Henle. voir par
exemple, le torasémide : volume 3. page 71.