Page 145 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

106 MÉDICAMENTS EN RELA DON A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

L'effet essentiel des biguanides peut donc être qualifié d'antihyperglycémique en
diminuant la résistance à l'insuline par action directe sur les cellules cibles de l'insu­
line principalement dans le foie et le muscle.
Expérimentalement, chez l'animal - mais aussi chez l'Homme - la diminution de la
néoglucogénèse avec abaissement de la libération de glucose a été démontrée
notamment avec la metformine. Cette freination de la néoglucogénèse hépatique est
proportionnellement plus faible (9 à 17 %) que la baisse de la glycémie basale (27 à
40 %) chez des patients atteints de DNID. Ceci indique que d'autres activités existent
qui favorisent l'utilisation périphérique du glucose sous l'influence de l'insuline.
Le mécanisme chimique d'action pourrait impliquer une fixation de l'extrémité lipo-
phile du biguanide sur les lipoprotéines membranaires alors que la partie ionique (le
biguanide est protoné au pH physiologique) modifierait les potentiels électrostatiques
de surface. Ceci pourrait provoquer selon les cellules, tissus, organes ou espèces des
effets métaboliques pouvant être différents. Chez les sujets sains, des mécanismes de
contre-régulation viennent masquer les effets du médicament et la glycémie n'est pas
modifiée ; au contraire chez les diabétiques, l'hyperglycémie est réduite.

7. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES

La metformine présente une absorption digestive - sans doute localisée dans la partie
supérieure de l'intestin - variable et incomplète ; la biodisponibilité est moyenne avec
d'importantes variations inter-individuelles (30 à 75 %), l'effet de prise alimentaire ne
semble pas entraîner de modification sensible.
Pour une prise orale de 500 mg, la concentration maximale (0,6 à 2,25 mg/l) est
atteinte en 1 à 3 h. Il n'y pas de premier passage hépatique important et pas de bio­
transformation. Ceci est l'objet de quelques controverses : diverses études, aussi bien
chez l'animal que chez l'Homme, n'ont pu mettre en évidence de métabolite urinaire,
mais environ 20 % de la dose ne sont pas retrouvés.
La metformine - à la différence des sulfonylurées - ne se fixe pas aux protéines
plasmatiques, le volume de distribution varie de 1 à 5 l/kg ; il existe une importante
fixation au niveau de l'œsophage, de l'estomac, du duodénum ainsi qu'à celui des
reins et des glandes salivaires. L'élimination rénale - sous forme inchangée - par
sécrétion tubulaire empruntant le système de transport actif des cations, varie de 30 à
60 % ; l'élimination fécale oscille de 20 à 30 %. 90 % de la dose administrée sont au
total éliminés en 12 h.
La metformine présente le phénomène de non-linéarité : diminution de la biodispo­
nibilité (de 86 à 42 %) et diminution de la quantité excrétée par l'urine (de 90 à 42 %)
lors d'augmentation de la dose de 0,5 à 2g (Isnard étal.).

8. PRÉSENTATIONS PHARMACEUTIQUES

En France, seule la metformine est disponible. Le tableau 6 indique les diverses spé­
cialités qui en contiennent sous la forme de trois sels différents.
La metformine fait l'objet d'évaluations pour son introduction prochaine sur le mar­
ché des USA.
La phenformine a été retirée dans pratiquement tous les pays, la buformine n'est
présente que sur quelques marchés : Afrique du Sud, Argentine, Belgique, Espagne,
Suisse...