Page 164 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

2. MÉDICAMENTS DU DIABÈTE SUCRÉ UTILISABLES PAR VOIE ORALE 125

Tableau 2 : Activités comparées in vitro et in vivo
de quelques bio-isostères du tolrestat et de l'oxotolrestat

CFg
In vitro In vivo
% d'inhibition
Composé X-6 Y Z ARcr Dose PO Inhib. accum.
à 10“7 mol/l mg/kg/j polyol (NSrg)
A SMe S Me 71 27 64
B OMe NCN Me 80 100 61
C OMe S COOMe 29 51 0
D OMe 0 COOMe 82 48 7
tolrestat OMe S Me 65 6 53
oxotolrestat OMe 0 Me 57 75 56

2.2.3.2. MODIFICATIONS DU SYSTÈME BICYCLIQUE DU TOLRESTAT
Diverses modulations ont été ainsi réalisées (figure 20) sur le système hétérocyclique
du tolrestat tout en conservant la séquence CH2-COOH. Cette dernière peut être fixée
sur un carbone d'un hétérocycle. C'est ainsi qu'ont été utilisés, par exemple, les
noyaux de la phtalazine, de la pyrido[2,3-d]pyridazine, de lïndazole et de la pyrida-
zine. Le reste CH2COOH peu aussi être placé sur l'azote d’une benzoxazine ou
d'une quinazoline.

2.2.4. Dérivés de l'acide thiazolidine acétique
L'épalrestat (ONO 22 35, figure 21) ou acide (E,E)-5-(2-méthyl-3-phényl-2-propén
dène)-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidine acétique est un inhibiteur puissant dont les ICI
sont respectivement de 10-8 M sur l'ARcr et de 2,6.10“® M sur l'ARph.
Les performances in vivo sont également bonnes et le produit a été soumis à des
essais cliniques où il a montré un intérêt surtout au long terme sur des neuropathies
périphériques et des rétinopathies.

2.2.5. Anti-inflammatoires non stéroïdiens et antihistaminiques
Les AINS qui présentent les groupes arylacétique et surtout hétéro-arylacétique
sont très souvent doués aussi d'activité inhibitrice de l'AR (figure 22).