Page 159 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

120 MEDICAMENTS EN RELA TIONA VEC DES SYSTEMES HORMONA UX

COOH
I
CH—R R = H alrestatine (AY 22 284)

R = CH3 (analogue propionique)

Figure 12 : Alrestatine

Il est à noter que si l'alrestatine est achirale, des essais réalisés avec une ramifica­
tion sur le carbone a (analogue propionique) n'ont révélé - à la différence du sorbinil -
qu'une très faible énantiosélectivité quant à l'activité d'inhibition de l'AR.
Les essais cliniques ont montré la nécessité de doses orales élevées ou d'injec­
tions IV pour que des signes subjectifs d'améliorations de neuropathies touchant les
membres inférieurs ou de légères améliorations de la vitesse de conduction se mani­
festent.

2.2.1.2. DÉRIVÉS DE L'ALRESTATINE

Des travaux de modélisation moléculaire utilisant le tolrestat (cf. 2.2.2.) et l'un de ses
dérivés proches : IC1105 552 ainsi que le sorbinil (composé rigide) dans le but d'iden­
tifier un pharmacophore commun et de déterminer la conformation bio-active de
basse énergie dans les molécules non rigides, ont permis à l'équipe des laboratoires
Wyeth-Ayerst de proposer une molécule "hybride"(AY 31 358). Il s'agit (figure 13) de
l'acide 2-méthyl-1 -oxo-1H-phénalène-3-acétique.
Ce composé, de structure tricyclique condensée comme l'alrestatine, mais sans
atome d'azote dans le cycle, présente effectivement une activité satisfaisante.
In vitro : IC 50 ARcb 2,4.10-7 et in vivo (NSrg) ; cependant un haut pouvoir muta­
gène (test d'Ames) semble compromettre cette approche.

Figure 13 ICI 105 552 et A Y 31 358