Page 162 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

2. MÉDICAMENTS DU DIABÈTE SUCRÉ UTILISABLES PAR VOIE ORALE 123

conformère s trans conformère s cis
Figure 17 : Conformères du tolrestat

L'interconversion des deux rotamères dépend du pH et du solvant ; la barrière d'éner­
gie est de l'ordre de 25 à 26 kcal/mole.
En outre, la chaîne thioamide serait placée hors du plan du naphtalène à cause de
l'effet péri dû à l'hydrogène en 8 et, d'autre part, le conformère S trans serait stabilisé
par liaison hydrogène entre le soufre et l'hydrogène du carboxyle.
2.2.2.3. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Le tolrestat est un inhibiteur réversible très puissant de l'aldose réductase
(IC50 = 3,5.1 (T8 mol/l sur ARcb).
In vivo, il s'avère capable de diminuer la teneur en sorbitol du nerf sciatique de rat
diabétique (streptozotocine) : 50 % après trois semaines d'administration orale pour
des doses de l'ordre de 5 mg/kg/j ; l'alrestatine pour le même effet nécessite 1 g/kg/j.
De même sur le test de décroissance de la teneur en galactitol du nerf sciatique de rat
galactosémique, la dose diminuant de 50 % cette teneur en quatre jours d'administra­
tion VO est de 7,3 mg/kg/j (alrestatine : 900 mg/kg/j).
Le test de prévention de l'épaississement de la membrane basale des capillaires
rétiniens chez le rat galactosémique s'avère positif.
Chez l'Homme ont été notamment montré des décroissances du taux de sorbitol
dans les hématies de patients diabétiques.

2.2.2.4. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
Les études chez l'animal montrent la bonne et rapide absorption par voie orale, k
fixation protéique atteint 98 % chez le Rat.
Chez l'Homme, la métabolisation (figure 18) concerne deux sites : l'atome de
soufre, capable de s'oxyder en sulfoxyde, le groupe méthoxyle, susceptible de démé­
thylation ; des sulfoconjugués se forment à partir de la fonction phénol ainsi libérée.
Le groupe trifluorométhyle confirme, ici encore, sa stabilité métabolique.
Seuls le sulfoxyde et l'oxotolrestat conservent une bonne activité in vivo (rat galac­
tosémique) ; les autres métabolites sont inactifs.