Page 157 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

118 MÉDICAMENTS EN RELA DON A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

conduction chez le Rat diabétique (streptozotocine). L'alconil fait l'objet d'essais cli­
niques.
L'introduction d'hétéroatomes (S ou N) dans un des cycles aromatiques, 2-thia-4-
azafluorène par exemple, se révèle aussi fructueuse.
2.1.2.3. ANALOGUES OUVERTS DES SPIROHYDANTOÏNES
La relation établie, par les chercheurs de Pfizer, entre les effets secondaires du sorbi­
nil et la présence d'une copule hydantoïne (analogies d'effets toxiques cf. 2.1.1.4.) a
conduit à remplacer cette dernière par un groupe bio-isostère.
Des dérivés bicycliques (figure 9) comportant en position 4 deux restes géminés :
un hydroxyle d'une part, un reste CH2-COOH d'autre part a conduit surtout, avec le
chromane, à des composés inhibiteurs d'AR dont l'efficacité augmente par halogéna­
tion sur le noyau benzénique et, comme dans les analogues directs du sorbinil, par
méthylation en 2. C'est l'acide (2R,4S)-7-chloro-6-fluoro-4-hydroxy-2-méthylchro-
mane acétique qui a été sélectionné pour les essais cliniques.

spirohydantoïnes bio-isostères
type sorbinil

acide (2R,4S)-7-chloro-6-fluoro-4-hydroxy-2-méthylchromane-4-acétique
Figure 9 : Analogues ouverts des spirohydantoïnes

Il est à noter que dans cette série :
- le carbone 4 doit conserver la configuration qui est celle du sorbinil pour posséder
l'activité optimale,
- ces composés possèdent le reste CH2-COOH qui constitue l'une des caractéris­
tiques du groupe des inhibiteurs de l'AR à fonction acide.
2.1.2.4. IMIDES CYCLIQUES
Dans une série de 5-benzylthiazolidinediones étudiées pour leurs propriétés hypogly­
cémiantes sont apparues des activités inhibitrices contre l'ARph. Les travaux de
modulation ont montré ensuite l’intérêt de supprimer le reste CH2 du groupe benzyle
et donc de relier directement le noyau aromatique à la thiazolidinedione (figure 10).