Page 153 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

114 MÉDICAMENTS EN R HLA TION A VEC DES St STÉMES HORS ION A UX

C'est avec l’alrestatine (AV 22 284) des labo­
COOH
ratoires Ayerst qu'apparaît le premier produit
avec faible activité démontrée in vivo (action
COOH préventive de l'accumulation de polyols et de la
formation de cataracte chez le Rat diabétique
Figure 3 : Acide tétraméthylène ou galactosémique).
glutarique
Ensuite avec le sorbinil, ce sont les spirohy­
dantoïnes qui focalisent l'attention.
On distingue actuellement deux grands types d'inhibiteurs de l'AR :
- les spirohydantoïnes,
- les acides carboxyliques
A ces deux grandes catégories de médicaments d’origine synthétique viennent
s’ajouter quelques produits d'origine naturelle.
La comparaison des divers produits en cours d'étude s’avère délicate notamment à
cause de la multiplicité des tests utilisés :
- in vitro : inhibition d'aldose réductases de diverses origines : cristallins de bovin
(ARcb), de rat (ARcr), de lapin (ARcI) de placenta humain (ARph), etc, en présence
de substrats divers (souvent le glycéraldéhyde),
- in vivo, tests très variés : dosages du sorbitol et du myo-inositol dans divers tissus
nerveux (nerf sciatique de rat rendu diabétique par la streptozotocine (NSrs) ou
même biopsies nerveuses chez l'homme), dosage du galactitol dans le nerf scia­
tique du rat rendu galactosémique à l'aide d'un régime de quatre jours contenant
ce sucre (NSrg),
- en clinique, mesures de vitesses de conduction nerveuse etc.

2.1. SPIROHYDANTOÏNES
L'origine des travaux de la firme Pfizer sur cette série se
trouve sans doute dans une spirohydantoïne dérivée de
la tétraline [figure 4 : CP 14772) qui avait confirmé
l'intérêt de l'enchaînement N-CO-N-CO- et d'un noyau
aromatique déjà connu, mais surtout montré que l'as­
sociation de deux systèmes cycliques (tétralone dérivée
du tétrahydronaphtalène et hydantoïne : imidazolidine-
dione) sur le mode spiranique est essentielle.
Le composé CP 14772 présente une bonne activité
inhibitrice sur l'AR isolée de cristallin de bovins in vitro : Figure 4 •. CP 14772
(IC50 ARcb - 25gmol/l), mais aussi in vivo (NSrs) par
voie orale. Les pharmacomodulations ont rapidement
permis de montrer l'intérêt du pharmacophore spirohy­
dantoïne et du remplacement du noyau de la tétralone
par celui du chromane avec un atome d'halogène en 6
et surtout de montrer l'importance de la chiralité.

2.1.1. Sorbinil (CP 45 634)
Le sorbinil a été sélectionné parmi les composés
d'une très grande série. C'est l'isomère de configura­
tion S de la 2,3-dihydro-6-fluorospiro[4H-benzopyran-
4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione (figure 5).