Page 155 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

116 MÉDICAMENTS EN RELA DON A VEC DES SYSTÈMES HORt tONA UX

du sorbinil - plus puissant que celui-ci - portant un reste méthyle sur le carbone 2
dont la configuration doit être S (méthyle équatorial) pour atteindre l'activité maximale.
Ce composé présente un IC50 = 6,5.10-8 mol/l (ARcI).
Le mécanisme d'action ne semble pas totalement élucidé ; le sorbinil est un inhibi­
teur incompétitif, qui n'agirait pas directement sur le site de fixation du substrat.
Le sorbinil est métabolisé dans l'organisme sous forme d'un dérivé 2-hydroxylé.

Tableau 1 : Activités comparées in vitro et in vivo du sorbinil,
de son énantiomère et du racémate
ICen, mol/l, ED50, mg/kg, VO,
(ARcb) (NSrs)
S sorbinil 2,6.10"7 0,25
R sorbinil 10-5à 10-® 25,00
sorbinil racémique 10-®à 10-7 0,75
IC50ARcb : concentration produisant 50 % d'inhibition de l'activité de l'AR partielle­
ment purifiée de cristallin de veau ; le glycéraldéhyde étant le substrat. ED50 NSrs :
dose orale abaissant de 50 % la concentration en sorbitol du nerf sciatique de rat
traité à la steptozotocine.
2.1.1.4. ESSAIS CLINIQUES
Si les résultats des premiers essais cliniques avec le sorbinil se sont révélés plutôt
encourageants au plan de l'efficacité (dosages dans les biopsies, mesures électrophy­
siologiques), ils ont dû être arrêtés en raison de l'apparition, avec une incidence totale
de l'ordre de 10 %, d'effets secondaires - rattachés à l'hypersensibilité au noyau
hydantoïne - assez proches de ceux connus pour la diphénylhydantoïne (anticonvulsi-
vant). Pour le plus grand nombre de patients - en majorité des femmes - il s'est agi de
manifestations faibles ou modérées ; cependant des syndromes majeurs de détresse
respiratoire, des nécrolyses épidermiques toxiques et des syndromes de Stevens-
Johnson ont été observés. ,

2.1.2. Autres spirohydantoïnes
Les travaux sur les spirohydantoïnes sont nombreux et ont permis de compléter les
connaissances des relations structure/activité dans cette série.
2.1.2.1. SPIROHYDANTOÏNES ASSOCIÉES À UN SYSTÈME BICYCLIQUE
A partir des modèles du CP 14 772 et du sorbinil a été préparée et testée toute une
famille de composés résultant des modifications suivantes (figure 7).
- Dérivés de type 7
azatétralones : (Y = N, Z = CH2) qui se sont révélés équivalents au CP 14 772 déri­
vant, lui, de la tétralone (Y = CH, Z = CH2), mais inférieurs au sorbinil dérivé de la 4-
chromanone (Y = CH, Z = O).
azachromanones (Y = N, Z = O) ou 2,3-dihydro-4H-pyrano[2,3-b]pyridines, pour
qui les meilleurs résultats semblent avoir été obtenus et, plus particulièrement, avec
le dérivé porteur d'un méthyle en 2, d'un chlore en 6 (X = Cl) et de géométrie
2R,4S.