Page 160 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

2. MÉDICAMENTS DU DIABÈTE SUCRÉ UTILISABLES PAR VOLE ORALE 121

2.2.1.3. INHIBITEURS IRRÉVERSIBLES

A partir du modèle de l'alrestatine, des tentatives ont été réalisées pour augmenter
l'efficacité anti-enzymatique par la réalisation d'inhibiteurs irréversibles. Ceci a
d'abord été obtenu en introduisant en 5 un reste isothiocyanate : N=C=S ou azide : N3
(figure 14). Ces deux substitutions procurent à 10-4 mol/l une inhibition à 70 % durant
une minute.
Plus récemment, c'est l'introduction en 5, sur le noyau benzofd, ejisoquindéine de
l'alrestatine, d'un reste bromo ou iodoacétamido qui fournit cette inhibition irréver­
sible. Par contre, l'analogue chloroacétamido est inactif.

R = NHCOCH2- Br
R = NHCOCH2—I

Figure 14 : Inhibiteurs irréversibles de l'AR dérivés de l'alrestatine

2.2.2. Tolrestat (AY 27 773)

A/-[[5- (trifluorométhyl)-6-méthoxy-1-naphtalényl]thioxométhyl]-/V-méthylglycine
(figure 15). Il est commercialisé, notamment en Irlande, sous le nom d'Alredase
(gélules à 200 mg).

tolrestat (Alredase)

AY 27 773

Figure 15 : Tolrestat

2.2.2.1. MODE D'ACCÈS (figure 16)
Le 6-méthoxynaphtalène-1 -carboxylate de méthyle 10 est soumis à l'iodation (iode et
acide iodique) dans un mélange d'acides sulfurique et acétique. Cette substitution
s'effectue sélectivement en position 5. L'ester iodé 12 est transformé en dérivé triflu-
rométhylé 13 sous l'action de CF3I, en présence de poudre de cuivre au sein de la
pyridine, à l'autoclave à 120 °C. L'hydrolyse permet d'obtenir l'intermédiaire-clé 14 ;
celui-ci est traité d'abord par le chlorure de thionyle pour synthétiser le chlorure