Page 163 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

124 MÉDICAMENTS EN RELA TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

O-déméthyltolrestat tolrestat sulfoxyde de tolrestat

O-déméthyloxotoIrestat oxotol restât
Figure 18 : Voies métaboliques du tolrestat

2.2.3- Structures analogues au tolrestat
2.2.3.1. BIO-ISOSTÈRES
Il s'agit (tableau 2, selon Wrobel J. & al.) de composés dans lesquels ont été modifiés
le groupement 6-méthoxyle, l'atome de soufre du thioamide et le reste méthyle placé
sur l'azote ; y figure aussi l'oxotolrestat, métabolite du tolrestat. Il est possible de
noter que le remplacement du methoxyle par un thiométhoxyle (A) tout comme le rem­
placement du soufre par un groupe cyanoamidine (B) maintient une bonne activité in
vitro, mais diminue l'efficacité in vivo. Le remplacement du méthyle fixé à l'azote par
un carboxyméthyle (C) diminue aussi l'activité ; par contre, la même opération mais
avec un amide au lieu d'un thioamide (D) conduit à une augmentation sensible des
deux types de performances.
Le remplacement du CF3
en 5 par un brome conduit
aussi à un produit actif, mais
la substitution en 2 par un
fluor (figure 19) fournit à des
activités fortes in vitro comme
in vivo, que le substituant à
l’azote soit un méthyle ou un
carboxyméthyle. Figure 19 : Analogues 2-fluoro du tolrestat