Page 161 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

122 MÉDICAMENTS EN RELA DON A VEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

1) P4S10
2) KOH

Figure 16 : Synthèse du tolrestat

d'acide dont la réaction avec le sarcosinate de méthyle (ester méthylique de la N-
méthylglycine) conduit à l'amide 15. Ce dernier est transformé en thioamide à l'aide
de P4S10, puis le groupement carboxyle est ensuite libéré.
Diverses variantes ont été proposées pour accéder à l'intermédiaire 14. Par
exemple, deux méthodes utilisent le 2-méthoxy-5-méthyl-1-(trifluorométhyl)naphta-
lène dont le méthyle peut être transformé en carboxyle par oxydation permanganique
ou bien par bromation radicalaire au N-bromosuccinimide (transformation du méthyle
en CH2Br), puis, réaction de Sommelet (utilisation de l'hexaméthylènetétramine, puis
hydrolyse) conduisant à l'aldéhyde qui est ensuite oxydé en acide.
2.2.2.2. CARACTÉRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES
c16H14F3NO3S Mr = 337,35 F =164-165 °C
Les études aux rayons X ont montré qu'à l'état cristallin, le rotamère le plus stable
est celui où la rotation de la liaison N-CS place les deux groupements volumineux
(naphtyle et chaîne CH2-COOH) en trans (figure 17).
En solution, les études de RMN montrent qu'à l'obscurité le rapport des confor­
meras trans/cis est d'environ 3 alors que ce rapport est ramené à 1 à la lumière.