Page 152 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

2. MEDICAMENTS DU DIABÈTE SUCRE ITHUSABLUS PAR VOIE ORALE 113

compétition entre l’AR et l'hexokinase pour l'utilisation du glucose. Mais, puisque l'af­
finité de cette enzyme (de l'ordre de 8.10-6 mole/i) pour le glucose est nettement
supérieure à celle de CAR (de Cordre de 7.10"2 M), le glucose est plutôt phosphorylé
que transformé en sorbitol. Dans la cataracte sénile, si le rôle de CAR ne peut être
exclus a priori, sa responsabilité n'est pas totalement établie.
Dans le diabète sucré, par contre, l'hexokinase est saturée par les hautes concen­
trations en glucose et du sorbitol se forme dans de nombreux tissus. Comme la trans­
formation ultérieure en fructose est beaucoup plus lente, le sorbitol s'accumule. Cette
molécule polaire ne peut s'éliminer facilement car la traversée des membranes est
d'autant plus difficile que sa présence augmente l'osmolalité. L'AR catalyse donc la
conversion de l'excès de glucose en sorbitol dans différents tissus où il a été possible
d'identifier cette enzyme.
Dans l'œil : cristallin, épithélium coméen, rétine, nerf optique ; ce qui expliquerait
les cataractes et les baisses d'acuité visuelle observées chez les diabétiques.
Cependant, il est vraisemblable que l'accumulation de polyols ne soit pas seule res­
ponsable des cataractes et l'hypothèse oxydative s'est développée, invoquant notam­
ment les effets délétères de l'ion superoxyde O2~.
Dans d'autres tissus, les complications du diabète sucré peuvent être reliées à la
voie métabolique privilégiant les polyols. C'est ainsi que la diminution des taux de
myo-inositol (cyclohexane-1,2,3,5/4,6-hexol) est rendue responsable des neuropa­
thies (baisse de la vitesse de conduction, anomalies concernant l’activité Na/K
ATPase) et peut-être aussi des difficultés de cicatrisation. L’origine biochimique du
myo-inositol se trouve dans le glucose-6-phosphate transformé en inositolphosphate
subissant ensuite (figure 2) une hydrolyse.

glucose-6-phosphate myo-ï nosi tol-6-p hos p hâte myo-inositol
(forme ouverte)

Figure 2 : Origine biochimique du myo-inositol

2. DIVERS TYPES D'INHIBITEURS
DE L'ALDOSE RÉDUCTASE

Les premiers travaux de conception de molécules inhibitrices de l'aldose réductase,
destinées tout d'abord à vérifier que la diminution des biosynthèses de la "voie des
polyols" pouvait améliorer l'état de diabétiques, ont commencé dès 1965 avec l'ob­
servation que les acides gras comportant 6 à 8 atomes de carbone inhibent in vitro,
l'enzyme de cristallin de veau. En 1968, c'est l'acide tétraméthylène glutarique (TMG,
figure 3) qui prouve son efficacité sur le même modèle, mais avec une moindre toxi­
cité. Cependant aucune activité in vivo n'a pu être démontrée.