Page 178 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

2. MÉDICAMENTS DU DIABÈTE SUCRÉ UDUSABLES PAR VOIE ORALE 139

Tableau 3 : Efficacités enzymatiques de l'acarbose et de quelques dérivés
formule générale

nombre DE 50 (nq)
d'unités
N°
glucose iso­ . . . gluco-
amy ase
(m + n) mal tase maltase dextnnase , a-amylase saccharase
2 1 44 100 200 80 900 600
3
2 42 15 60 10 700 70
acarbose
4 3 55 80 100 40 1,1 500
5 4 > 105 250 100 100 5 700
6 5 > 105 1 000 100 400 3 700

2.4.2. Mécanisme chimique d'action

Les études portant sur les divers composés du tableau 3 ainsi que sur d’autres ana­
logues et produits de dégradation de l'acarbose - de même que sur les dérivés de la
désoxynojirimycine - ont permis de montrer que tous ces inhibiteurs de l'a-glucosi-
dase possèdent un mode d'action commun.
La figure 7 (où les OH non nécessairement impliqués dans le mécanisme ont été
volontairement non représentés) représente le mécanisme probable de l'hydrolyse
enzymatique du saccharose (selon Cogoli et Semenza). Le diholoside serait lié (1) à
proximité du site actif et subirait une déformation du cycle pyranique du reste glu­
cose. Cette étape serait suivie d'une protonation de l'oxygène hémiacétalique du glu­
cose (2 et 3), sans doute par un reste glutamyle (AH) de l’enzyme. Ceci provoquerait le
départ du fructose et le cation 4 (dont la charge est délocalisée entre O et C-1), stabi­
lisé par un carboxylate (vraisemblablement aspartique) de l'enzyme, réagirait avec de
l'eau pour libérer le glucose.
Les divers inhibiteurs voisins de l’acarbose agiraient grâce à un pharmacophore
commun de structure spatiale proche de celle du saccharose : l'acarviosine (consti­
tuée d'une unité cyclohéxénique associée à une copule 4,6-désoxy-4-amino-D-glu-
cose). Truscheit ef a/, puis Heiker ont avancé les hypothèses suivantes pour expliquer
l'inhibition compétitive :
- Le cyclitol insaturé présente une forme de demi-chaise et trois de ses atomes de
carbone coplanaires peuvent correspondre au C-2, C-1, O et C-5 du cation 4.
- Le groupe NH de l'acarviosine joue sans doute un rôle majeur grâce, d'une part à
sa position correspondant à celle de l'oxygène osidique et, d'autre part, à son pKa
(de l'ordre de 5). Le carboxyle du site actif (pKa de l'ordre de 7,3) peut donc fixer