Page 275 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

236 MÉDICAMENTS EN RELA DON A VEC DES SYSTÈMES HORAIONA UX

6.1.2. Augmentation de l'excrétion biliaire du cholestérol
Cette élimination accrue pourrait résulter d'un effet direct et (ou) indirect des fibrates.
Ainsi le gemfibrozil en augmentant le transfert reverse du cholestérol, provoque une
inhibition de l'HMG-CoA réductase, une réduction de la synthèse des acides biliaires
et une excrétion accrue du cholestérol biliaire. Celle-ci pourrait également résulter
d'une inhibition (de 50 à 70 %) de l'ACAT hépatique.
6.1.3. Activation du catabolisme des LDL
et de leur capture par les récepteurs Apo B, E
Ainsi le bézafibrate entraîne une augmentation de 65 % du catabolisme récepteur-
dépendant des LDL par accroissement du nombre des récepteurs.

6.1.4. Réduction de la synthèse hépatique des TG et des VLDL
Les fibrates réduisent l'activité de l'acétylcoenzyme A-carboxylase et de ce fait rédui­
sent la synthèse des acides gras.
6.1.5. Accélération de la dégradation des TG
Ils augmentent de 20 à 40 % l'activité catabolique de la LPL tant au niveau périphé­
rique (muscles) qu'au niveau hépatique.
Cette dégradation accélérée pourrait provenir également d'une activation de la car-
nitine-palmityl-transférase qui catalyse le transfert des acides gras à l'intérieur des
mitochondries pour y subir une p-oxydation.
Ils provoquent une baisse des taux circulants de VLDL et LDL, entraînant une réduc­
tion du rapport VLDL + LDLVHDL, accru au cours des hyperlipidémies athérogènes. La
réduction des TG est plus importante (25 à 50 %) que celle du CLDL (10 à 25 %).
N.B. : L'acide clofibrique constitue un ligand exogène du récepteur peroxisomal (peroxi-
some proliferator-activated receptor PPAR), récepteur appartenant à la “superfamille'' des
récepteurs des hormones thyroïdiennes, de l'acide rétinoïque et de la vitamine D. Il consti­
tue un agent accroissant la prolifération peroxisomale. Il induit la transcription d'une sous-
famille de gènes des cytochromes P450 (sous-unité P450 IV). Ces enzymes catalysent l'co-
hydroxylation des acides gras ainsi que la p-oxydation peroxisomale distincte de la
p-oxydation microsomale qui est peu efficace sur les acides gras à longue chaîne. Il a été
établi que des acides gras comme les acides arachidonique, linoléique, laurique pourraient
activer le domaine de liaison des ligands du PPAR. Ils interviendraient dans l'induction de
leur propre métabolisme en activant la prolifération peroxisomale soit de manière directe,
soit en induisant la synthèse de messagers.
6.1.6. Réduction du taux de la lipoprotéine (a)
Certains fibrates, dont le fénofibrate et le bézafibrate, sont susceptibles de provoquer
une baisse significative du taux de Lp(a), la baisse s'avérant d'autant plus importante
que le taux initial était élevé (> 0,30 g).
6.2. AUTRES EFFETS
Les fibrates provoquent par ailleurs un léger abaissement de la glycémie ; ainsi le
bézafibrate permet de baisser de 10 % ce paramètre chez des patients diabétiques
(DNID).