Page 315 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

276 MÉDICAMENTS EN RELA TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

destinées à évaluer l’impact de la réduction du CLDL -induite par les inhibiteurs de
l’HMG-CoA réductase- sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires dans les
diverses pathologies associées aux hyperlipidémies (hypertension, diabète de type 2,
cardiopathies...), doit constituer un préalable à l'extension de leur utilisation.

16. PERSPECTIVES DANS LE DOMAINE
DES INHIBITEURS DE L'HMG-CoA RÉDUCTASE

Des recherches très soutenues sont actuellement menées pour améliorer les proprié­
tés pharmacocinétiques et l'activité intrinsèque des inhibiteurs de l'HMG-CoA réduc­
tase. Les structures, les voies d'accès et les propriétés pharmacologiques et pharma­
cocinétiques des principales molécules en cours d'étude seront brièvement
présentées.

16.1. MOLÉCULES ACTIVES
Une recherche intensive a été menée pour essayer de retrouver l'activité inhibitrice de
l'HMG-CoA réductase chez des produits d'hémisynthèse ou de synthèse totale.
• Parmi les molécules actives figurent notamment :
- divers analogues proches de la simvastatine ; parmi ceux-ci, des dérivés 2(S)-
hydroxy- ou 2-(1 (S)-hydroxyéthyl)- ont manifesté une activité comparable à celle de
la simvastatine, lors d'essais réalisés chez le Chien,
- des dérivés du biphényle, du diphénylméthane, conservant la structure P,S-dihy-
droxacide dans un enchaînement hepténoïque ou nonadiénoïque (susceptible
d'être lactonisé) et,
- des molécules dans lesquelles le carbone 5 de la chaîne est remplacé par du phos­
phore (sous forme d'acide phosphinique) (figure 3).
Un inhibiteur, de structure relativement plus éloignée des acides 3,5-dihydroxyhep-
tanoïques naturels, a été isolé en 1989 d'une algue verte, Avrainvillea ransoni : un bis-
benzyldiphénylméthane 23. L'activité inhibitrice de l'enzyme apparaît comparable à
celle de la lovastatine, les CI50 étant respectivement 5 jiM et 2 jiM.
• Acides 3,5-dihydroxyheptanoïques naturels et analogues de synthèse.
R r2 r3 DCI
(sel de sodium)
H H H mévastatine
H H a-CH3 lovastatine
ch3 H a-CH3 simvastatine
ch3 OH
ou analogues de
ch-ch3 a-CH3 synthèse de la
I simvastatine
OH
H H P-OH pravastatine
• Acides 3,5-dihydroxynona-6,8-diénoïques et hept-6-énoïques et analogues
phosphiniques.