Page 320 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

4 LES NORMOUPÈMIANTS 281

• L'accès à l'intermédiaire 24 comporte 5 étapes utilisant comme produit de
départ le 1,5-diméthyltétrazole 27. L'action du LDA sur 27 conduit à la métallation du
méthyle lié à C5, ce qui permet son alkylation par CH3I en 28, puis par l'action de la p-
fluorobenzophénone sur 28 fournit l'alcool tertiaire 29 qui se déshydrate en composé
30. La bromation allylique radicalaire de 30 est réalisée classiquement par la NBS en
présence d'un réactif initiateur. Le dérivé bramé obtenu 31 est finalement transformé

N---N N---N
30
,
(d) LDA, CH3I, THF ; (e) LDA, THF, 4,4’-difluorobenzophénone ; (f) H toluène au reflux ; (g) azobisi-
*
sobutyronitrile (AIBN), NBS dans CCI4 au reflux ; (h) PfOCHjJg en excès (solvant de reflux).
Schéma 5 : Voie d'accès à l'intermédiaire 24

• L'tù-oxoacide 25 résulte d'une ozonolyse du 3,5-dihydroxy-7-phénylhept-6-
énoate de méthyle 34 dont les fonctions alcool ont été préalablement bloquées par
formation d'un cétal 35 (schéma 6).
La séparation des 2 énantiomères est réalisée au stade de l'acide racémique cis
36, par formation du sel de (1S,2F?) éphédrine, permettant la précipitation du sel de
l'isomère (+) 36, l'acide étant récupéré par passage en milieu acide (HCl).

16.2.3. Dalvastatine 18
Le (3-chloroaldéhyde 40 est obtenu par réaction de Vilsmeyer sur la cyclohexanone
39. Le chlore vinylique atténue la réactivité du carbonyle aldéhydique et permet une
réaction de Michael avec l'organocuprique ; on assiste ensuite à l'élimination de HCl,
en milieu basique, conduisant à 42.