Page 392 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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5. PRINCIPES DE S YNTHÈSE PEPTIDIQUE

Les différentes étapes de la synthèse peptidique, protection, déprotection et sur­
tout activation devront donc se faire dans des conditions non racémisantes, permet­
tant de respecter la configuration des amino-acides de départ.
- La taille des molécules : étant donnée la complexité des peptides naturels, leur
synthèse comporte en général des étapes multiples dont la répétition, même avec
des rendements individuels optimisés, se traduit par des rendements globaux
faibles. Des stratégies telles que le couplage de fragments ou la synthèse sur sup­
port solide ont été mises en place pour remédier à cette difficulté.
- La purification : les peptides déprotégés présentent généralement des comporte­
ments de polyélectrolytes, solubles dans l'eau mais insolubles dans les solvants
organiques ; ceci nécessitera, lors des étapes de purification, l'utilisation de tech­
niques différentes de celles utilisées habituellement avec les molécules organiques.

2. LES GROUPES PROTECTEURS

Pour être utilisable en synthèse peptidique, un groupe protecteur devra masquer la
réactivité de la fonction sur laquelle il est fixé, être introduit facilement dans des
conditions non racémisantes, et enfin pouvoir être clivé par des réactifs qui ne ris­
quent pas d’endommager le peptide lui-même. L’utilisation de groupes protecteurs (X
et Y) de même stabilité au niveau des fonctions NH2 et COOH ne permet pas de
dépasser le stade du dipeptide.
En effet, lors de l'étape de déprotection, ces deux groupes protecteurs seront cli­
vés simultanément. Pour rallonger un dipeptide de manière spécifique, il est néces­
saire d’employer deux groupes protecteurs de stabilité différente. L'un, nommé
groupe protecteur temporaire pourra être clivé dans des conditions où l'autre, nommé
groupe protecteur permanent ne sera pas affecté (figure 5). Les chaînes latérales,
dont la réactivité doit être masquée tout au long de la synthèse, sont également proté­
gées par des groupes de type permanent.
Une stratégie couramment utilisée consiste en une élongation 'pas à pas" à partir
de l'extrémité C-terminale du peptide qui portera un groupe protecteur permanent,
vers l'extrémité NH2-terminale, par couplages successifs des acides aminés porteurs
d'une protection temporaire, au niveau de leur fonction a-NH2.
Cette technique est également utilisée lors de la synthèse sur support solide ; dans
ce cas la fixation covalente du peptide au support tient également lieu de protection
permanente du carboxyle.

2.1. GROUPES PROTECTEURS DES FONCTIONS AMINES

Parmi les nombreux groupes protecteurs proposés pour les fonctions amine, nous
nous limiterons à l'étude des uréthanes qui constituent les dérivés les plus utilisés à
l'heure actuelle.
Les uréthanes dont la formule générale est donnée à la figure 6 peuvent être consi­
dérés comme des dérivés de l'acide carbonique. Dans ces fonctions, la liaison avec la
fonction amine de l'acide aminé, analogue d'une fonction amide, permet une délocali­
sation du doublet de l'azote vers le carbonyle qui sera suffisante pour en masquer le
caractère nucléophile.