Page 394 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

5 PRINCIPES DE SYNTHÈSE PEPTIDIQUE 355

La stabilité et les conditions de déprotection des différents uréthanes dépendent de
la nature du groupe R. Le mécanisme du clivage acidolytique des uréthanes, indiqué
figure 7, montre que l'étape cruciale en est la formation du carbocation R +. En jouant
sur la plus ou moins grande stabilité de ce carbocation, il est possible de moduler de
manière très précise les conditions de clivage de cette catégorie de groupes protec­
teurs. Plus le carbocation sera favorisé, plus la sensibilité à l'acidolyse sera impor­
tante.

R + CO2 + R'-NH3

Figure 7 : Mécanisme du clivage acidolytique des uréthanes

2.1.1. Le groupe benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z)

La découverte de ce groupe par Bergman et Zervas en 1932 est souvent considér
comme le point de départ de la synthèse peptidique moderne. En effet, pour la pre
mière fois on a pu disposer d'un groupe chimiquement stable, inerte dans les condi­
tions de la synthèse mais surtout susceptible d'être clivé dans des conditions n'affec­
tant pas les peptides. Le groupe Cbz est en effet facilement éliminé par
hydrogénolyse catalytique dans des conditions très douces, ce qui en a fait dans un
premier temps, un groupe protecteur temporaire idéal. Ultérieurement, il fut montré
que ce groupe était clivé également sous l'action de certains acides forts, tels que
l'acide fluorhydrique anhydre, qui pour autant n'altèrent pas les structures pepti­
diques. Cette découverte, jointe à celle d'autres groupes de type uréthane plus sen­
sibles aux acides comme le groupe Boc (voir ci-dessous) a permis l'utilisation de Cbz
comme groupe protecteur permanent de la fonction e-NH2 présente dans la chaîne
latérale des résidus lysine.
2.1.2. Le groupe tertiobutyloxycarbonyle (Boc)
La stabilité accrue du carbocation tertiobutylique permet à ce groupe protecteur
d'être clivé, non seulement par les acides forts, tels que l'acide fluorhydrique qui cli­
vent les groupes Cbz, mais également par des acides moins forts, tels que l'acide tri-
fluoroacétique (TFA) qui, eux, ne clivent pas le groupe Cbz. Par contre, le groupe Boc
est insensible à l'hydrogénolyse.

2.1.3. Le groupe fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc)
A la différence des groupes précédents, le groupe Fmoc, d'introduction plus
récente, n'est pas susceptible de générer un carbocation stabilisé et n est donc pas
sensible à l'acidolyse.