Page 398 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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5. PRINCIPES DE SYNTHÈSE PEPTIDIQUE

2.3- 2. Cas des acides aspartique et glutamique
Ces deux amino-acides possèdent une fonction acide carboxylique dans leur chaîne
latérale.
Les esters tertiobutyliques (9 et 12) seront associés à une protection temporaire de
type Fmoc, et les esters benzyliques (8 et 11) à une protection temporaire de type
Boc. Dans le cas de l'acide aspartique, afin d'éviter la formation d'aspartimide, au
niveau de certaines liaisons sensibles (Asp-Gly par exemple), il est préférable d'em­
ployer l'ester de cyclohexyle 10 (tableau 2).

Tableau 2

R — NH — CH — COOH
I
(CH2)n
C
S \
O OR"
Acide aspartique Acide glutamique
(n = 1) (n = 2)
R R' R R'
8 Boc Benzyle 11 Boc Benzyle
9 Fmoc tBu 12 Fmoc tBu
10 Boc Cyclohexyle

2.3.3. Cas de la sérine, de la thréonine et de la tyrosine
Ces acides aminés possèdent un groupe hydroxyle dans leur chaîne latérale, soit sous
la forme d'une fonction alcool primaire (sérine) ou secondaire (thréonine), soit sous
celle d'un phénol (tyrosine).
Étant donné le caractère nucléophile beaucoup plus marqué des amines, il est
théoriquement possible de les acyler sélectivement en présence de groupements
hydroxyle libres. Cependant l'utilisation, comme c'est le cas en synthèse sur support
solide d'excès d'agents acylants, rend nécessaire de protéger ces fonctions.
L'acylation de ces fonctions ne constitue pas en soi une protection satisfaisante car
les esters, en particulier ceux mettant en jeu l'hydroxyle phénolique de la tyrosine,
sont sensibles aux nucléophiles. Les restes acylés subissant une aminolyse migrent
sur les fonctions NH2 libres entraînant un blocage définitif de l'élongation (migration
O -> N, figure 11).
La solution généralement retenue à l'heure actuelle est de protéger les groupes
hydroxyle en les engageant dans des fonctions éther. Ici encore, on associe au
groupe Fmoc des éthers tertiobutyliques (13, 15, 17) et au groupe Boc des éthers
benzyliques (14, 16, 18).