Page 403 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

364 MÉDICAMENTS EN RELATION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

3.1. LES ESTERS ACTIVÉS

Les esters simples, tels que les esters méthyliques 27 réagissent beaucoup trop lente­
ment avec les amines pour que cette réaction puisse être utilisée dans la pratique. Les
esters de phénols 28, dans lesquels l'ion phénate constitue un bon nucléofuge sont
plus réactifs. L'introduction de groupes électro-attracteurs, sur le noyau aromatique
de ces esters, permet d’atteindre des vitesses d'aminolyse suffisantes pour être utili­
sables en synthèse peptidique.

Figure 13 : Réactivité des esters

Parmi les esters activés les plus utilisés, figurent les esters de nitrophénol 29, de
2,4,5-trichlorophénol, de pentafluorophénol mais également les dérivés du N-hydroxy-
succinimide. L'intérêt majeur de ces esters activés est qu'ils peuvent être préparés à
l'avance et conservés pendant de longues périodes sans s'altérer.

3.2. LES ANHYDRIDES
Les anhydrides mixtes des amino-acides avec les dérivés de l'acide carbonique
(figure 14) ont été beaucoup utilisés en synthèse peptidique.

O O

Figure 14 : Attaque nucléophile d'un anhydride mixte

Leur principal inconvénient est la présence de deux sites d'aminolyse non équiva­
lents.
Pour que la liaison peptidique se forme, il est nécessaire que l'attaque de l'amine
se fasse en position 1, ceci est possible grâce à l'effet désactivant du groupe alkoxy,
qui défavorise l'attaque en 2, et à l'augmentation de son encombrement stérique.
Les anhydrides mixtes sont obtenus facilement par action du chloroformiate cor­
respondant sur l'amino-acide protégé à basse température. Cependant, ils ne sont
pas stables et doivent être préparés avant chaque couplage. On tend actuellement à
leur préférer les anhydrides symétriques (figure 15) qui ne présentent pas la même
ambiguïté quant au site d'attaque par l'amine.