Page 400 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

361
5. PRINCIPES DE SYNTHÈSE PEPTIDIQUE

hydroxyle (migration S -> N), aussi on lui préfère les thio-éthers. Dans le choix de ces
thio-éthers, il faudra compenser la moindre électronégativité du soufre comparée à
celle de l'oxygène et, dans des conditions similaires de clivage acidolytique, utiliser
des groupes conduisant à des carbocations plus favorisés. C'est ainsi qu'en stratégie
Fmoc, on préfère au dérivé S-t-butyle, qui n'est clivé que très lentement par le TFA, le
dérivé S-trityle 20 conduisant à un carbocation plus stable que le carbocation tertio-
butylique, ce qui permet un clivage rapide par le TFA.
En stratégie Boc, on augmente la sensibilité des thio-éthers de structure benzylique
en introduisant des groupes donneurs au niveau du noyau aromatique (méthyle 21
mais surtout méthoxyle 22).
R — NH — CH — COOH
I
çh2
s — r'
cystéine _
C6hs
I
20 R = Fmoc, R = trityle : — C — CeHs
I
c6h5

21 R = Boc, R'= p- méthoxybenzyle : — CH2 CH3

22 R = Boc, R' = p- méthoxybenzyle: — CH2 —ZqS_ O — CH3

Les trois protections des thiols décrites précédemment sont conçues de manière :
être clivées lors de l'étape de déprotection finale des groupes permanents. Les
groupes thiols ainsi libérés vont facilement s'oxyder au contact de l'air, particulière­
ment en milieu basique, pour former des ponts disulfure. Quand plusieurs cystéines
sont présentes sur un peptide, cette réaction peut entraîner la formation de polymères
et rendre difficiles les purifications. Pour éviter cette difficulté, il existe une seconde
catégorie de groupes protecteurs de la cystéine qui résistent aux conditions habi­
tuelles de déprotection. Parmi ceux-ci, le groupe S-acétamidométhyle (Acm), 23
résiste aussi bien aux traitements par les acides (TFA, HF) que par les bases (pipéri-
dine).

H2N — CH — COOH
I
23 CH2 O
X S — CH2 — NH — C — CH3

Il résistera donc aux conditions habituelles de déprotection finale. Le clivage du
groupe Acm se fait dans des conditions particulières : traité par l'acétate mercurique,
il libère les thiols alors que, traité par l'iode il génère directement le disulfure.