Page 402 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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5. PRINCIPES DE SYNTHÈSE PEPTIDIQUE

L'effet électro-attracteur très puissant de ce substituant va diminuer sensiblement
la disponibilité du doublet non liant porté par l'azote hétérocyclique. Le groupe dini-
trophényle qui n'est pas sensible à l'acidolyse sera clivé par attaque nucléophile de
thiols en milieu basique en fin de synthèse, la réaction de substitution nucléophile en
série aromatique étant ici rendue possible par la présence des groupements nitro, for­
tement électro-attracteurs.

2.3-7. Cas du tryptophane
Le noyau indole du tryptophane est susceptible de réagir dans les substitutions élec-
trophiles aromatiques, notamment avec les carbocations tertiobutyliques libérés à
chaque cycle lors de la déprotection des groupements Boc. Afin de diminuer sa réac­
tivité, on le protège au niveau de l'atome d'azote par un groupement attracteur d'élec­
trons, généralement par un reste formyle.

Ce formyltryptophane est stable vis à vis des acides forts et sa déprotectic
s'effectue par thiolyse (thiophénol ou mercaptoéthanol) ou par aminolyse (pipéridine).
En stratégie Fmoc, le tryptophane est généralement employé sans protection de sa
chaîne latérale.

3. LE COUPLAGE

Afin de former une liaison amide entre fonctions a-NH2 et a-COOH de deux amino-
acides, il est nécessaire d'activer la fonction carboxylique. Cette activation doit être
suffisante pour permettre de former rapidement les liaisons peptidiques. Elle ne doit
pas cependant être excessive, comme c'est le cas, par exemple avec les chlorures
d'acide qui, trop réactifs, manquent de sélectivité et entraînent de nombreuses réac­
tions secondaires.
Pour activer efficacement une fonction carboxylique (figure 12), il est nécessaire,
d'une part, de diminuer la densité électronique au niveau du carbonyle pour en facili­
ter l'attaque par l'amine et, d'autre part, d'augmenter le caractère nucléofuge du
groupe partant (Nf). Il existe plusieurs méthodes classiques d'activation.

Figure 12 : Formation de la liaison peptidique